Internationaal onderzoek naar Selumetinib in combinatie met dexamethason voor de behandeling van acute lymfoblastische leukemie (SeluDex)

Inclusiecriteria:

• Morfologisch bewezen recidief/refractair (M2- of M3-merg; ≥1e recidief voor volwassenen, ≥2e recidief in de pediatrische groep - zie Protocolbijlage 5) of progressieve B-celprecursor of T-acute lymfoblastische leukemie (ALL) met aangetoonde RAS-pathway-activerende mutaties ( NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL, NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Rα of JAK1) geïdentificeerd tijdens het screeningsproces van de studie

• B-celprecursorpatiënten moeten ofwel:

  • CAR-T-celtherapie hebben gekregen, of
  • Wacht op CAR-T-celtherapie, of
  • Komt niet in aanmerking voor CAR-T-celtherapie
• Groep P (pediatrisch):

• Adequate nierfunctie:

  • Groep A: Serumcreatinine

  • Groep P als volgt:

    • 5 jaar: serumcreatinine 5 jaar maar ≤ 10 jaar: serumcreatinine 10 jaar maar ≤ 15 jaar: serumcreatinine 15 jaar: serumcreatinine
• De patiënt kan de selumetinib-capsules heel doorslikken
• Prestatiestatus (PS): Groep A - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Protocol Bijlage 6); Groep P - Lansky speelschaal ≥60% (Protocol Bijlage 7) of Karnofsky schaal ≥60% (Bijlage 8)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie protocol paragraaf 7.9.3 voor definitie) moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van geschikte anticonceptie (zie protocolsectie 7.9.3 voor definitie) tijdens de studie
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Afwezigheid van psychologische, familiale, sociologische of geografische factoren die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek
• Patiënten die terugvallen of progressie vertonen na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) moeten ten minste op dag +100 zijn, zonder tekenen van graft-versus-host-ziekte en zonder immunosuppressieve therapie gedurende ten minste één week.
• Bij patiënten die hervallen of verergeren na CAR T-celtherapie, moet het ten minste 4 weken na infusie van CAR T-cellen zijn.
• Patiënten moeten een lichaamsoppervlak (BSA) ≥ 0,55 m2 hebben.

Uitsluitingscriteria:

• ALLES zonder aanwezigheid van RAS-pathway activerende mutaties
• Rijpe B-celleukemie en Philadelphia-positieve ALL
• Eerdere blootstelling aan MEK-, RAS- of RAF-remmers
• Elke onopgeloste toxiciteit ≥ CTCAE Graad 2 van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia
• Hartaandoeningen als volgt:

Groep A en P

• Eerdere of huidige cardiomyopathie inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Bekende hypertrofische cardiomyopathie
  • Bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie
• Zelfs als volledig herstel is opgetreden, kan een eerdere matige of ernstige stoornis van de systolische linkerventrikelfunctie (LVEF
• Ernstige hartklepaandoening
• Ernstige aangeboren hartaandoening

• Ongecontroleerde hypertensie:

  • Groep A: BP ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie
  • Groep P: BP ≥95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht (zie de tabellen Bloeddruk per leeftijd en lengtepercentielen in Bijlagen 8 en 9 van het Protocol) Groep A
• Basislijn (LVEF) onder de ondergrens van normaal (LLN) of
• Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de proefregistratie
• Ongecontroleerde angina pectoris - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie (protocol bijlage 11)
• Symptomatisch hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV, eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige hartklepaandoening (Protocol Bijlage 12)
• Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 bpm op elektrocardiogram (ECG) in rust
• QTcF >450 ms bij mannelijke patiënten of ≥460 ms bij vrouwelijke patiënten, of andere factoren die het risico op QT-verlenging verhogen Groep P
• Basislijn SF
• Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie >130 bpm op elektrocardiogram (ECG) in rust
• QTcF >450 ms bij patiënten

• Oftalmologische aandoeningen als volgt:

  • Huidige of vroegere geschiedenis van retinale pigmentepitheelloslating (RPED) / centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie (RVO)
  • Intraoculaire druk (IOP) > 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP)
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor selumetinib, dexamethason of combinatiemedicatie of een van de hulpstoffen van deze geneesmiddelen, of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib
• Een Investigational Medicinal Product (IMP) of andere systemische antikankerbehandeling (exclusief dexamethason, prednisolon of hydroxycarbamide) hebben gekregen of krijgen binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea, mitomycine en suramin) voorafgaand aan de registratie van het onderzoek, of binnen een periode waarin het IMP of de systemische behandeling tegen kanker niet uit het lichaam is verdwenen (bijv. een periode van 5 'halfwaardetijden'), afhankelijk van wat het meest geschikt is en naar het oordeel van de onderzoeker
• Onlangs een grote operatie hebben ondergaan binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan de registratie van het onderzoek, met uitzondering van chirurgische plaatsing van een vasculaire toegang
• Bestralingstherapie hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de registratie van het onderzoek, of een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 7 dagen na de eerste dosis van de proefbehandeling

• Laboratoriumwaarden zoals hieronder vermeld (SI-eenheden):

  • Serumbilirubine >1,5 x ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert)
• Bewijs hebben van enige andere significante klinische aandoening of laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het voor de patiënt onwenselijk maakt om deel te nemen aan het onderzoek
• enig bewijs hebben van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, hart-, lever- of nierziekte, actieve infectie (waaronder hepatitis B, hepatitis C, HIV), actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie)
• Lastige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie hebben die de absorptie / biologische beschikbaarheid van de oraal toegediende proefmedicatie nadelig zou beïnvloeden
• Elke andere actieve maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt zou beperken om het onderzoek te voltooien