Дабрафениб/траметиниб/гидроксихлорохин для лечения прогрессирующей меланомы с мутацией BRAF V600, предварительно пролеченной (COMBI-R2)

Критерии включения:

• ≥18 лет.
• Подписанное письменное информированное согласие.
• Гистологически подтвержденная кожная меланома, которая является либо нерезектабельной по AJCC (Американский объединенный комитет по раку), стадия III или стадия IV, и ранее определена как положительная по мутации BRAF V600.
• Субъекты должны были не пройти как минимум два предыдущих системных противораковых лечения нерезектабельной меланомы III или IV стадии AJCC (Американский объединенный комитет по раку), которые должны были включать: a. Лечение ингибитором BRAF (включая, помимо прочего, дабрафениб, вемурафениб, энкорафениб или другие экспериментальные ингибиторы BRAF) в сочетании с ингибитором MEK (включая, помимо прочего, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб или другие экспериментальные ингибиторы MEK) и прогрессирование заболевания согласно Критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 должны быть задокументированы во время этого лечения; б. Лечение антителами против CTLA4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4) (ипилимумаб или другие экспериментальные антитела против CTLA4), антителами против PD1 (запрограммированная гибель клеток 1) (пембролизумаб, ниволумаб или другие экспериментальные антитела против PD1), анти- Антитела к PDL1 (лиганду запрограммированной гибели клеток 1) и прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST, версия 1.1 или в соответствии с критериями иммунного ответа должны быть задокументированы во время этого лечения.
• Наличие хотя бы одного поддающегося измерению поражения по RECIST версии 1.1.
• Интервал между датой последнего введения предшествующей терапии меланомы и датой набора: а. ≥ 12 недель после даты последнего введения BRAF с ингибитором MEK или без него; б. ≥ 12 недель после даты первого введения и ≥ 4 недель после даты последнего введения ипилимумаба, или анти-PD1, или анти-PD-L1 терапии; в. ≥ 4 недель после даты последнего введения химиотерапии (≥ 6 недель в случае схемы, содержащей нитромочевину или митомицин С); д. ≥ 4 недель после серьезной операции или обширной лучевой терапии.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в таблице 1), должны быть ≤ степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4 (CTCAE, версия 4.0; Национальный институт рака [NCI] 2009 г.) на момент набора.
• Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до набора и согласиться использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти вазэктомию в анамнезе, либо дать согласие на использование эффективной контрацепции за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, в течение всего периода лечения и в течение 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. уход.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• Адекватная исходная функция органов определяется следующим образом: абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1,2 x 103/мм3 - гемоглобин: ≥ 9,0 г/дл - количество тромбоцитов: ≥ 75 x 103/мм3 - протромбиновое время/международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время: ≤ 1,5 x ВГН - Альбумин: ≥ 2,5 г/дл - Общий билирубин: ≤ 1,5 x ВГН - аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза - ≤ 2,5 x ВГН - Расчетный клиренс креатинина - ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) ) - Фракция выброса левого желудочка ≥ нижней границы нормы по трансторакальной эхокардиограмме

Критерий исключения:

• Нет бельгийской медицинской страховки
• Субъекты с увеальной меланомой или меланомой слизистой оболочки.
• Предварительное лечение гидроксихлорохином, хлорохином или другими производными хинина.
• Побочное действие 4 степени или повторяющееся нежелательное явление 3 степени, связанное с предшествующим лечением BRAF и/или ингибитором MEK.
• Любые противопоказания для проведения ПЭТ/КТ всего тела (позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография) и МРТ (магнитно-резонансная томография) головного мозга.
• Принимал исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до набора.
• Текущий прием запрещенного препарата (макролиды, азолы).
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, за исключением субъектов, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет (т. субъекты со вторыми злокачественными новообразованиями, которые вяло или окончательно лечились не менее 3 лет назад) или субъекты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе.
• Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Инфекция известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными доказательствами отсутствия инфекции ВГВ и ВГС).
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), псориаз и/или порфирия в анамнезе.
• Отсутствие фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов в течение ≥ 4 недель до набора.
• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего: a. Текущая фракция выброса левого желудочка < нижней границы нормы; б. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Базетта (QTcB) ≥480 мс; в. Наличие в анамнезе или доказательств текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий, за исключением субъектов с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до набора, является приемлемым; д. Наличие в анамнезе (в течение 6 мес до набора) острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию) или коронарной ангиопластики; е. История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥ класса II, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение 4: Рекомендации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)); ф. рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией; г. Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами; час Известные метастазы в сердце; я. Аномальная морфология сердечного клапана (≥ степени 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование.
• Некорректируемые электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия), синдром удлиненного интервала QT или прием других лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР), включая: а. Наличие предрасполагающих факторов к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе); б. Видимая патология сетчатки по оценке офтальмолога, которая считается фактором риска ОВС или ЦСО, например: i. Доказательства нового купирования диска зрительного нерва; II. Доказательства новых дефектов поля зрения при автоматизированной периметрии; III. Внутриглазное давление >21 мм рт.ст. по данным тонографии.
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).
• Женщины, которые кормят грудью.