Dabrafenib/Trametinib/Hydroxychloroquine voor geavanceerd voorbehandeld BRAF V600 Mutant Melanoom (COMBI-R2)

Inclusiecriteria:

• ≥18 jaar.
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Histologisch bevestigd huidmelanoom dat hetzij inoperabel AJCC (American Joint Committee on Cancer) stadium III of stadium IV is, en waarvan eerder is vastgesteld dat het BRAF V600-mutatiepositief is.
• Proefpersonen moeten gefaald hebben op ten minste twee eerdere systemische antikankerbehandelingen voor AJCC (American Joint Committee on Cancer) inoperabel stadium III of stadium IV melanoom, waaronder: Behandeling met een BRAF-remmer (inclusief maar niet beperkt tot dabrafenib, vemurafenib, encorafenib of andere experimentele BRAF-remmers) in combinatie met een MEK-remmer (inclusief maar niet beperkt tot trametinib, cobimetinib, binimetinib of andere experimentele MEK-remmers) en ziekteprogressie per Responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST), versie 1.1 moet tijdens deze behandeling zijn gedocumenteerd; B. Behandeling met anti-CTLA4 (cytotoxisch T-lymfocyt antigeen 4) antilichamen (ipilimumab of andere experimentele anti-CTLA4 antilichamen), anti-PD1 (geprogrammeerde celdood 1) antilichamen (pembrolizumab, nivolumab of andere experimentele anti-PD1 antilichamen), anti- PDL1 (geprogrammeerde celdood ligand 1)-antistoffen en ziekteprogressie volgens RECIST, versie 1.1 of volgens immuungerelateerde responscriteria moeten tijdens deze behandeling gedocumenteerd zijn.
• De aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie per RECIST, versie 1.1.
• Interval tussen de datum van de laatste toediening van eerdere therapie voor melanoom en de datum van werving: ≥ 12 weken na de datum van de laatste toediening van een BRAF met of zonder MEK-remmer; B. ≥ 12 weken na de datum van de eerste toediening en ≥ 4 weken na de datum van de laatste toediening van ipilimumab of een anti-PD1- of anti-PD-L1-therapie; C. ≥ 4 weken na de datum van de laatste toediening van chemotherapie (≥ 6 weken in het geval van een regime met nitrosurea of ​​mitomycine C); D. ≥ 4 weken na een grote operatie of uitgebreide radiotherapie.
• Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden zoals vermeld in tabel 1) moeten ≤ graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.0; National Cancer Institute [NCI] 2009) op het moment van aanwerving.
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de rekrutering een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf 14 dagen voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de studie behandeling.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2.
• Adequate orgaanfunctie bij aanvang zoals als volgt gedefinieerd: Absoluut aantal neutrofielen: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hemoglobine: ≥ 9,0 g/dL - Aantal bloedplaatjes: ≥ 75 x 103/mm3 - Protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio en geactiveerde partiële tromboplastinetijd: ≤ 1,5 x ULN - Albumine: ≥ 2,5 g/dL - Totaal bilirubine: ≤ 1,5 x ULN - Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase - ≤ 2,5 x ULN - Berekende creatinineklaring - ≥ 50 ml/min (bij gebruik van de Cockroft-Gault-formule ) - Linkerventrikelejectiefractie ≥ ondergrens van normaal op basis van transthoracaal echocardiogram

Uitsluitingscriteria:

• Geen Belgische ziektekostenverzekering
• Proefpersonen met uveaal of mucosaal melanoom.
• Voorafgaande behandeling met hydroxychloroquine, chloroquine of andere kininederivaten.
• Graad 4 of herhaalde graad 3 bijwerking(en) gerelateerd aan eerdere behandeling met een BRAF en/of een MEK-remmer.
• Elke contra-indicatie voor evaluatie door PET/CT (positronemissietomografie/computertomografie) en MRI (magnetic resonance imaging) van de hersenen.
• Voorafgaand aan de werving binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), afhankelijk van welke korter is, een onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen.
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn (macrolides, azolen).
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit, met uitzondering van proefpersonen die 3 jaar ziektevrij zijn (d.w.z. proefpersonen met tweede maligniteiten die ten minste 3 jaar geleden indolent of definitief zijn behandeld) of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker.
• Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs dat de HBV- en HCV-infectie is geklaard, zijn toegestaan).
• Een voorgeschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie, psoriasis en/of porfyrie.
• Geen enzyminducerende anticonvulsiva gedurende ≥ 4 weken voorafgaand aan rekrutering.
• Een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: a. Huidige linkerventrikelejectiefractie < ondergrens van normaal; B. Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTcB) ≥480 ms; C. Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën, met uitzondering van proefpersonen met atriumfibrilleren die >30 dagen voorafgaand aan rekrutering onder controle waren, komen in aanmerking; D. Een geschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan rekrutering) van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina), of coronaire angioplastiek; e. Een voorgeschiedenis of bewijs van actueel ≥ klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA) (Bijlage 4: Richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA); F. Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva; G. Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers; H. Bekende hartmetastasen; i. Abnormale hartklepmorfologie (≥ graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen in onderzoek worden opgenomen). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen.
• Oncorrigeerbare elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), lang-QT-syndroom of het gebruik van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
• Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR), waaronder: Aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); B. Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals: i. Bewijs van nieuwe cupping van optische schijven; ii. Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten op geautomatiseerde perimetrie; iii. Intraoculaire druk >21 mmHg zoals gemeten door tonografie.
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO).
• Vrouwtjes die borstvoeding geven.