Dabrafenib/Trametinib/Hydroxychloroquine fejlett előkezelt BRAF V600 mutáns melanoma kezelésére (COMBI-R2)

Bevételi kritériumok:

• ≥18 éves kor felett.
• Aláírt írásos beleegyezés.
• Szövettanilag igazolt bőr melanoma, amely vagy nem reszekálható AJCC (Amerikai Rákkutató Bizottság) III. vagy IV. stádiumú, és korábban BRAF V600 mutáció-pozitívnak bizonyult.
• Az alanyoknak legalább két korábbi szisztémás rákellenes kezelésen sikertelennek kell lenniük az AJCC (Amerikai Rákkutató Vegyes Bizottság) nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma esetében, amelyeknek a következőket kell tartalmazniuk: a. Kezelés BRAF-gátlóval (beleértve, de nem kizárólagosan a dabrafenibet, a vemurafenibet, az encorafenibet vagy más kísérleti BRAF-gátlókat) MEK-inhibitorral kombinálva (beleértve, de nem kizárólagosan a trametinibet, kobimetinibet, binimetinibet vagy más kísérleti MEK-gátlókat), és a betegség előrehaladása A válasz értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) a kezelés során az 1.1-es verziót dokumentálni kellett; b. Kezelés anti-CTLA4 (citotoxikus T-limfocita antigén 4) antitestekkel (ipilimumab vagy más kísérleti anti-CTLA4 antitest), anti-PD1 (programozott sejthalál 1) antitestekkel (pembrolizumab, nivolumab vagy más kísérleti anti-PD1 antitestekkel), anti- A kezelés során dokumentálni kell a PDL1 (programozott sejthalál ligand 1) antitesteket és a betegség progresszióját a RECIST 1.1-es verziója vagy az immunrendszerrel kapcsolatos válaszkritériumok szerint.
• RECIST 1.1-es verziónként legalább egy mérhető lézió jelenléte.
• A melanoma korábbi kezelésének utolsó beadása és a felvétel időpontja közötti időköz: a. ≥ 12 héttel a BRAF utolsó beadása után MEK-gátlóval vagy anélkül; b. ≥ 12 héttel az ipilimumab vagy anti-PD1 vagy anti-PD-L1 terápia első beadását követően és ≥4 héttel az utolsó beadás dátumát követően; c. ≥ 4 héttel a kemoterápia utolsó beadása után (≥ 6 hét nitrozureát vagy mitomicin C-t tartalmazó adagolás esetén); d. ≥ 4 héttel nagyobb műtét vagy kiterjedt sugárkezelés után.
• Minden korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő toxicitásnak (az alopecia és az 1. táblázatban felsorolt ​​laboratóriumi értékek kivételével) ≤ 1-es fokozatnak kell lennie a mellékhatások közös terminológiai kritériumai 4. verziója szerint (CTCAE 4.0 verzió; National Cancer Institute [NCI] 2009) a toborzás idején.
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a felvétel előtt 14 napon belül, és el kell fogadniuk, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 16 hétig.
• A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy el kell fogadniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt 14 nappal, a teljes kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálat utolsó adagját követő 16 hétig. kezelés.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2.
• Megfelelő kiindulási szervműködés az alábbiak szerint: Abszolút neutrofilszám: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl - Thrombocytaszám: ≥ 75 x 103/mm3 - protrombin idő/nemzetközi normalizált arány: aktivált boplasztinális idő ≤ 1,5 x ULN - Albumin: ≥ 2,5 g/dl - Összes bilirubin: ≤ 1,5 x ULN - aszpartát aminotranszferáz és alanin aminotranszferáz - ≤ 2,5 x ULN - Számított kreatinin clearance - ≥ 50 ml/perc felhasználásával ) - Bal kamrai ejekciós frakció ≥ a normál alsó határa transthoracalis echocardiogram alapján

Kizárási kritériumok:

• Nincs belga egészségügyi biztosítás
• Uveális vagy nyálkahártya melanómában szenvedő alanyok.
• Előzetes kezelés hidroxiklorokinnal, klorokinnal vagy más kininszármazékokkal.
• 4. fokozatú vagy ismétlődő 3. fokozatú nemkívánatos esemény(ek), amelyek a BRAF-fel és/vagy MEK-gátlóval való korábbi kezeléshez kapcsolódnak.
• Bármilyen ellenjavallat a teljes test PET/CT (pozitronemissziós tomográfia/számítógépes tomográfia) és MRI (mágneses rezonancia képalkotás) vizsgálatához.
• Vizsgálati gyógyszert 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (minimum 14 nap) vett be, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a toborzás előtt.
• Tiltott gyógyszer (makrolidok, azolok) jelenlegi alkalmazása.
• Más rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve azokat az alanyokat, akik 3 éve betegségmentesek (pl. másodlagos rosszindulatú daganatos betegek, amelyeket legalább 3 éve indolens vagy véglegesen kezeltek), vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanómás bőrrák szerepel.
• Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapot (a fent meghatározott rosszindulatú kivételektől eltekintve), pszichiátriai rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (azok az alanyok engedélyezettek, akiknél a HBV és HCV fertőzés laboratóriumi bizonyítékai vannak).
• Az anamnézisben szereplő glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány, pikkelysömör és/vagy porfiria.
• Nem voltak enzimindukáló antikonvulzív szerek a toborzás előtt ≥ 4 hétig.
• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét: a. Aktuális bal kamrai ejekciós frakció < a normális alsó határa; b. A szívfrekvenciára a Bazett-képlet alapján korrigált QT-intervallum (QTcB) ≥480 ms; c. Aktuális klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák az anamnézisében vagy bizonyítékaiban, kivéve azokat az alanyokat, akiknél a pitvarfibrilláció több mint 30 napig kontrollált a felvétel előtt; d. A kórelőzményben (a felvételt megelőző 6 hónapon belül) akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát) vagy koszorúér angioplasztika; e. Jelenlegi ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség kórtörténete vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) irányelvei szerint (4. függelék: New York Heart Association (NYHA) irányelvei); f. A kezelésre nem reagáló hipertónia a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem szabályozható; g. Intrakardiális defibrillátorral vagy állandó pacemakerrel rendelkező betegek; h. Ismert szívmetasztázisok; én. A szívbillentyűk kóros morfológiája (≥ 2. fokozat), echokardiogrammal dokumentálva (1. fokú rendellenességekkel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] rendelkező alanyok bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba.
• Nem javítható elektrolit-rendellenességek (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia), hosszú QT-szindróma vagy egyéb olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot.
• Retina véna elzáródás (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata, beleértve: a. RVO-ra vagy CSR-re hajlamosító tényezők jelenléte (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy hiperviszkozitási vagy hiperkoagulációs szindrómák anamnézisében); b. Látható retina patológia szemészeti vizsgálattal értékelve, amely az RVO vagy CSR kockázati tényezőjének tekinthető, mint például: i. Új optikai lemez rögzítésének bizonyítéka; ii. Új látótér-hibák bizonyítéka az automatizált perimetrián; iii. Az intraokuláris nyomás >21 Hgmm tográfiával mérve.
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekkel, azok segédanyagaival és/vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO) kémiailag összefüggő gyógyszerekkel szemben.
• Szoptató nőstények.