Dabrafenibe/trametinibe/hidroxicloroquina para melanoma mutante BRAF V600 pré-tratado avançado (COMBI-R2)

Critério de inclusão:

• ≥18 anos de idade.
• Consentimento informado por escrito assinado.
• Melanoma cutâneo histologicamente confirmado que é irressecável AJCC (American Joint Committee on Cancer) estágio III ou IV, e previamente determinado como positivo para mutação BRAF V600.
• Os participantes devem ter falhado em pelo menos dois tratamentos anticancerígenos sistêmicos anteriores para melanoma irressecável de estágio III ou IV do AJCC (American Joint Committee on Cancer) que deve incluir: a. Tratamento com um inibidor BRAF (incluindo mas não limitado a dabrafenib, vemurafenib, encorafenib ou outros inibidores BRAF experimentais) em combinação com um inibidor MEK (incluindo mas não limitado a trametinib, cobimetinib, binimetinib ou outros inibidores MEK experimentais) e progressão da doença por Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1 deve ter sido documentado durante este tratamento; b. Tratamento com anticorpos anti-CTLA4 (antigénio 4 do linfocito T citotóxico) (ipilimumab ou outros anticorpos anti-CTLA4 experimentais), anticorpos anti-PD1 (morte celular programada 1) (pembrolizumab, nivolumab ou outros anticorpos anti-PD1 experimentais), anti- Os anticorpos PDL1 (ligante 1 da morte celular programada) e a progressão da doença de acordo com RECIST, versão 1.1 ou de acordo com os critérios de resposta imunológica relacionados devem ter sido documentados durante este tratamento.
• A presença de pelo menos uma lesão mensurável por RECIST, versão 1.1.
• Intervalo entre a data da última administração da terapia prévia para melanoma e a data do recrutamento: a. ≥ 12 semanas após a data da última administração de um BRAF com ou sem inibidor de MEK; b. ≥ 12 semanas após a data da primeira administração e ≥ 4 semanas após a data da última administração de ipilimumabe ou uma terapia anti-PD1 ou anti-PD-L1; c. ≥ 4 semanas após a data da última administração de quimioterapia (≥ 6 semanas no caso de um regime contendo nitrosureia ou mitomicina C); d. ≥ 4 semanas após cirurgia de grande porte ou radioterapia extensa.
• Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais conforme listado na Tabela 1) devem ser ≤ grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 (CTCAE versão 4.0; National Cancer Institute [NCI] 2009) no momento do recrutamento.
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do recrutamento e concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por 16 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
• Homens com uma parceira com potencial para engravidar devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes 14 dias antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo, durante todo o período de tratamento e por 16 semanas após a última dose do estudo tratamento.
• Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Função de órgão basal adequada conforme definido a seguir: Contagem absoluta de neutrófilos: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL - Contagem de plaquetas: ≥ 75 x 103/mm3 - tempo de protrombina/razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada: ≤ 1,5 x LSN - Albumina: ≥ 2,5 g/dL - Bilirrubina total: ≤ 1,5 x LSN - aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase - ≤ 2,5 x LSN - Depuração de creatinina calculada - ≥ 50 mL/min (usando a fórmula de Cockroft-Gault ) - Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ limite inferior da normalidade pelo ecocardiograma transtorácico

Critério de exclusão:

• Sem seguro médico belga
• Indivíduos com melanoma uveal ou mucoso.
• Tratamento prévio com hidroxicloroquina, cloroquina ou outros derivados do quinino.
• Evento(s) adverso(s) adverso(s) de grau 4 ou grau 3 repetitivo(s) relacionado(s) ao tratamento anterior com um BRAF e/ou um inibidor de MEK.
• Qualquer contra-indicação para avaliação por PET/CT de corpo inteiro (tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada) e ressonância magnética (ressonância magnética) do cérebro.
• Tomou um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo de 14 dias), o que for menor, antes do recrutamento.
• Uso atual de um medicamento proibido (macrólidos, azóis).
• História de outra malignidade, com exceção de indivíduos que estão livres de doença há 3 anos (ou seja, indivíduos com segunda malignidade que são indolentes ou tratados definitivamente há pelo menos 3 anos) ou indivíduos com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado.
• Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos).
• Uma história de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), psoríase e/ou porfiria.
• Nenhum anticonvulsivante indutor de enzima por ≥ 4 semanas antes do recrutamento.
• Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: a. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo atual < limite inferior do normal; b. Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) ≥480 ms; c. Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais, com exceção de indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do recrutamento são elegíveis; d. História (nos 6 meses anteriores ao recrutamento) de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável) ou angioplastia coronária; e. Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice 4: Diretrizes da New York Heart Association (NYHA)); f. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva; g. Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes; h. Metástases cardíacas conhecidas; eu. Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥ grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.
• Anormalidades eletrolíticas incorrigíveis (p. hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome do QT longo ou tomar outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR), incluindo: a. Presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); b. Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como: i. Evidência de novas escavações do disco óptico; ii. Evidência de novos defeitos de campo visual em campimetria automatizada; iii. Pressão intraocular >21 mmHg medida por tonografia.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
• Mulheres que estão amamentando.