Dabrafenib/Trametinib/Idrossiclorochina per melanoma mutante BRAF V600 pretrattato avanzato (COMBI-R2)

Criterio di inclusione:

• ≥18 anni di età.
• Consenso informato scritto firmato.
• Melanoma cutaneo confermato istologicamente di stadio III o stadio AJCC (American Joint Committee on Cancer) non resecabile e precedentemente determinato come positivo alla mutazione BRAF V600.
• I soggetti devono aver fallito almeno due precedenti trattamenti antitumorali sistemici per il melanoma in stadio III o IV non resecabile dell'AJCC (American Joint Committee on Cancer) che deve aver incluso: a. Trattamento con un inibitore BRAF (inclusi ma non limitati a dabrafenib, vemurafenib, encorafenib o altri inibitori BRAF sperimentali) in combinazione con un inibitore MEK (inclusi ma non limitati a trametinib, cobimetinib, binimetinib o altri inibitori MEK sperimentali) e progressione della malattia per Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), la versione 1.1 deve essere stata documentata durante questo trattamento; B. Trattamento con anticorpi anti-CTLA4 (antigene 4 citotossico dei linfociti T) (ipilimumab o altri anticorpi sperimentali anti-CTLA4), anticorpi anti-PD1 (morte cellulare programmata 1) (pembrolizumab, nivolumab o altri anticorpi sperimentali anti-PD1), anti- Gli anticorpi PDL1 (ligando della morte cellulare programmata 1) e la progressione della malattia secondo RECIST, versione 1.1 o secondo i criteri di risposta immunitaria devono essere stati documentati durante questo trattamento.
• La presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1.
• Intervallo tra la data dell'ultima somministrazione di precedente terapia per il melanoma e la data di assunzione: a. ≥ 12 settimane dopo la data dell'ultima somministrazione di un BRAF con o senza inibitore di MEK; B. ≥ 12 settimane dopo la data della prima somministrazione e ≥4 settimane dopo la data dell'ultima somministrazione di ipilimumab o di una terapia anti-PD1 o anti-PD-L1; C. ≥ 4 settimane dopo la data dell'ultima somministrazione di chemioterapia (≥ 6 settimane in caso di regime contenente nitrosurea o mitomicina C); D. ≥ 4 settimane dopo un intervento chirurgico importante o una radioterapia estesa.
• Tutte le tossicità correlate a precedenti trattamenti antitumorali (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati nella Tabella 1) devono essere di grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE versione 4.0; National Cancer Institute [NCI] 2009) al momento dell'assunzione.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'assunzione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace da 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio, per tutto il periodo di trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose dello studio trattamento.
• Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
• Adeguata funzione d'organo al basale come definita come segue: Conta assoluta dei neutrofili: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Emoglobina: ≥ 9,0 g/dL - Conta piastrinica: ≥ 75 x 103/mm3 - Tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale attivata: ≤ 1,5 x ULN - Albumina: ≥ 2,5 g/dL - Bilirubina totale: ≤ 1,5 x ULN - aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi - ≤ 2,5 x ULN - Clearance della creatinina calcolata - ≥ 50 mL/min (utilizzando la formula di Cockroft-Gault ) - Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ limite inferiore della norma mediante ecocardiogramma transtoracico

Criteri di esclusione:

• Nessuna assicurazione medica belga
• Soggetti con melanoma uveale o della mucosa.
• Trattamento precedente con idrossiclorochina, clorochina o altri derivati ​​del chinino.
• Evento(i) avverso(i) di grado 4 o ripetitivo(i) di grado 3 correlato a un precedente trattamento con un inibitore di BRAF e/o di MEK.
• Qualsiasi controindicazione per la valutazione mediante PET/TC di tutto il corpo (tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata) e MRI (risonanza magnetica per immagini) del cervello.
• Assunzione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima dell'assunzione.
• Uso corrente di un farmaco proibito (macrolidi, azoli).
• Anamnesi di un altro tumore maligno ad eccezione dei soggetti che sono stati liberi da malattia per 3 anni (es. soggetti con seconde neoplasie indolenti o trattate definitivamente da almeno 3 anni) o soggetti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato.
• Eventuali condizioni mediche preesistenti gravi o instabili (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata).
• Una storia di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), psoriasi e/o porfiria.
• Nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per ≥ 4 settimane prima del reclutamento.
• Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare che includa uno dei seguenti: a. Frazione di eiezione ventricolare sinistra attuale < limite inferiore della norma; B. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) ≥480 ms; C. Sono ammissibili una storia o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso, ad eccezione dei soggetti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima del reclutamento; D. Una storia (nei 6 mesi precedenti l'assunzione) di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile) o angioplastica coronarica; e. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale ≥ di classe II come definito dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA) (Appendice 4: Linee guida della New York Heart Association (NYHA)); F. Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva; G. Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti; H. Metastasi cardiache note; io. Morfologia anormale della valvola cardiaca (≥ grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.
• Anomalie elettrolitiche non correggibili (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), sindrome del QT lungo o assunzione di altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.
• Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) tra cui: a. Presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); B. Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come: i. Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico; ii. Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata; iii. Pressione intraoculare >21 mmHg misurata mediante tonografia.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).
• Donne che allattano.