Dabrafenib/Trametinib/Hydroxychloroquine pour le mélanome mutant BRAF V600 avancé prétraité (COMBI-R2)

Critère d'intégration:

• ≥18 ans.
• Consentement éclairé écrit signé.
• Mélanome cutané histologiquement confirmé qui est soit AJCC (American Joint Committee on Cancer) stade III ou IV non résécable, et précédemment déterminé comme étant porteur de la mutation BRAF V600.
• - Les sujets doivent avoir échoué à au moins deux traitements anticancéreux systémiques antérieurs pour le mélanome de stade III ou de stade IV non résécable de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer), qui doivent avoir inclus : a. Traitement avec un inhibiteur de BRAF (y compris, mais sans s'y limiter, le dabrafenib, le vemurafenib, l'encorafenib ou d'autres inhibiteurs expérimentaux de BRAF) en association avec un inhibiteur de MEK (y compris, mais sans s'y limiter, le trametinib, le cobimetinib, le binimetinib ou d'autres inhibiteurs expérimentaux de MEK) et la progression de la maladie par Les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1 doivent avoir été documentés au cours de ce traitement ; b. Traitement par des anticorps anti-CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyt antigen 4) (ipilimumab ou autres anticorps anti-CTLA4 expérimentaux), anti-PD1 (mort cellulaire programmée 1) (pembrolizumab, nivolumab ou autres anticorps anti-PD1 expérimentaux), anti- Les anticorps anti-PDL1 (programmed cell death ligand 1) et la progression de la maladie selon RECIST, version 1.1 ou selon les critères de réponse immunitaire doivent avoir été documentés au cours de ce traitement.
• La présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST, version 1.1.
• Intervalle entre la date de la dernière administration d'un traitement antérieur pour le mélanome et la date de recrutement : a. ≥ 12 semaines après la date de la dernière administration d'un BRAF avec ou sans inhibiteur de MEK ; b. ≥ 12 semaines après la date de la première administration et ≥ 4 semaines après la date de la dernière administration d'ipilimumab, ou d'un traitement anti-PD1, ou anti-PD-L1 ; c. ≥ 4 semaines après la date de la dernière administration de chimiothérapie (≥ 6 semaines en cas de régime contenant de la nitrosure ou de la mitomycine C) ; d. ≥ 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie extensive.
• Toutes les toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées dans le tableau 1) doivent être ≤ grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.0 ; National Cancer Institute [NCI] 2009) au moment du recrutement.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le recrutement et accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de la période de traitement, et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de 14 jours avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude, tout au long de la période de traitement et pendant 16 semaines après la dernière dose de l'étude traitement.
• Un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Fonction organique de base adéquate telle que définie comme suit : Numération absolue des neutrophiles : ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL - Numération plaquettaire : ≥ 75 x 103/mm3 - temps de prothrombine/rapport normalisé international et temps de thromboplastine partielle activée : ≤ 1,5 x LSN - Albumine : ≥ 2,5 g/dL - Bilirubine totale : ≤ 1,5 x LSN - aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase - ≤ 2,5 x LSN - Clairance de la créatinine calculée - ≥ 50 mL/min (en utilisant la formule Cockroft-Gault ) - Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ limite inférieure de la normale par échocardiogramme transthoracique

Critère d'exclusion:

• Pas d'assurance maladie belge
• Sujets atteints de mélanome uvéal ou muqueux.
• Traitement préalable par hydroxychloroquine, chloroquine ou autres dérivés de la quinine.
• Événement(s) indésirable(s) de grade 4 ou répétitif(s) de grade 3 liés à un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK.
• Toute contre-indication à l'évaluation par TEP/TDM corps entier (tomographie par émission de positrons/tomodensitométrie) et IRM (imagerie par résonance magnétique) du cerveau.
• Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte, avant le recrutement.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit (macrolides, azolés).
• Antécédents d'une autre tumeur maligne à l'exception des sujets sans maladie depuis 3 ans (c'est-à-dire sujets avec des seconds cancers indolents ou définitivement traités depuis au moins 3 ans) ou sujets ayant un antécédent de cancer de la peau non mélanome complètement réséqué.
• Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves en laboratoire d'une infection par le VHB et le VHC éliminée seront autorisés).
• Antécédents de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), de psoriasis et/ou de porphyrie.
• Aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique pendant ≥ 4 semaines avant le recrutement.
• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : a. Fraction d'éjection ventriculaire gauche actuelle < limite inférieure de la normale ; b. Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) ≥480 ms ; c. Une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles à l'exception des sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant> 30 jours avant le recrutement sont éligibles ; d. Antécédents (dans les 6 mois précédant le recrutement) de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable) ou d'angioplastie coronarienne ; e. Un antécédent ou une preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ classe II telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA) (annexe 4 : directives de la New York Heart Association (NYHA) ); F. Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ; g. Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents ; h. Métastases cardiaques connues ; je. Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥ grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude.
• Anomalies électrolytiques non corrigibles (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), syndrome du QT long ou prise d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR), y compris : a. Présence de facteurs prédisposant à l'OVR ou à la RSC (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; b. Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, par exemple : i. Preuve d'un nouveau cupping du disque optique ; ii. Preuve de nouveaux défauts du champ visuel sur la périmétrie automatisée ; iii. Pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonographie.
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
• Les femmes qui allaitent.