Dabrafenib/trametinib/hydroxychlorochin pro pokročilý předléčený mutantní melanom BRAF V600 (COMBI-R2)

Kritéria pro zařazení:

• ≥18 let.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Histologicky potvrzený kožní melanom, který je buď neresekabilní AJCC (American Joint Committee on Cancer) stadia III nebo stadia IV a který byl dříve určen jako pozitivní na mutaci BRAF V600.
• Subjekty musí selhat alespoň ve dvou předchozích systémových protirakovinných léčbách neresekovatelného melanomu stadia III nebo stadia IV AJCC (American Joint Committee on Cancer), které musí zahrnovat: a. Léčba inhibitorem BRAF (včetně mimo jiné dabrafenibu, vemurafenibu, enkorafenibu nebo jiných experimentálních inhibitorů BRAF) v kombinaci s inhibitorem MEK (včetně, ale bez omezení na uvedené, trametinibu, cobimetinibu, binimetinibu nebo jiných experimentálních inhibitorů MEK) a progrese onemocnění podle Kritéria hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1 musí být zdokumentována během této léčby; b. Léčba protilátkami anti-CTLA4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4) (ipilimumab nebo jiné experimentální protilátky anti-CTLA4), protilátkami anti-PD1 (programovaná buněčná smrt 1), protilátkami (pembrolizumab, nivolumab nebo jiné experimentální protilátky anti-PD1), anti- Během této léčby musí být zdokumentovány protilátky proti PDL1 (programmed cell death ligand 1) a progrese onemocnění podle RECIST, verze 1.1 nebo podle kritérií imunitní odpovědi.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze na RECIST, verze 1.1.
• Interval mezi datem posledního podání předchozí terapie pro melanom a datem náboru: a. ≥ 12 týdnů po datu posledního podání BRAF s nebo bez inhibitoru MEK; b. ≥ 12 týdnů po datu prvního podání a ≥ 4 týdny po datu posledního podání ipilimumabu nebo terapie anti-PD1 nebo anti-PD-L1; C. ≥ 4 týdny po datu posledního podání chemoterapie (≥ 6 týdnů v případě režimu obsahujícího nitrosmočovinu nebo mitomycin C); d. ≥ 4 týdny po velké operaci nebo rozsáhlé radioterapii.
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot uvedených v tabulce 1) musí být ≤ stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4 (CTCAE verze 4.0; National Cancer Institute [NCI] 2009) v době náboru.
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před náborem a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce 14 dnů před podáním první dávky hodnocené léčby, během léčebného období a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studie léčba.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Adekvátní výchozí orgánová funkce definovaná následovně: Absolutní počet neutrofilů: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dl - Počet krevních destiček: ≥ 75 x 103/mm3 - protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr a aktivovaný parciální tromboplastinový čas: ≤ 1,5 x ULN - Albumin: ≥ 2,5 g/dl - Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x ULN - aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza - ≤ 2,5 x ULN - Vypočtená clearance kreatininu - ≥ 50 ml-Cockroft podle vzorce G/min ) - Ejekční frakce levé komory ≥ dolní hranice normálu podle transtorakálního echokardiogramu

Kritéria vyloučení:

• Žádné belgické zdravotní pojištění
• Subjekty s uveálním nebo slizničním melanomem.
• Předchozí ošetření hydroxychlorochinem, chlorochinem nebo jinými deriváty chininu.
• 4. stupeň nebo opakující se nežádoucí příhody 3. stupně související s předchozí léčbou BRAF a/nebo inhibitorem MEK.
• Jakákoli kontraindikace pro hodnocení celotělovým PET/CT (pozitronová emisní tomografie/počítačová tomografie) a MRI (zobrazování magnetickou rezonancí) mozku.
• Užívání zkoumaného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší, před náborem.
• Současné užívání zakázaných léků (makrolidy, azoly).
• Anamnéza jiné malignity s výjimkou jedinců, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let (tj. subjekty s druhými malignitami, které jsou indolentní nebo definitivně léčené alespoň před 3 lety) nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže.
• Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV).
• Anamnéza deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD), psoriázy a/nebo porfyrie.
• Žádná antikonvulziva indukující enzymy ≥ 4 týdny před náborem.
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: a. Aktuální ejekční frakce levé komory < dolní hranice normálu; b. QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) ≥480 ms; C. Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií s výjimkou subjektů s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před náborem jsou způsobilé; d. Anamnéza (během 6 měsíců před náborem) akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris) nebo koronární angioplastiky; E. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ třídy II, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA) (Příloha 4: Pokyny New York Heart Association (NYHA); F. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický >140 mmHg a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou; G. Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory; h. Známé srdeční metastázy; i. Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥ stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.
• Neopravitelné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie), syndrom dlouhého QT nebo užívání jiných léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
• Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální vény (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) včetně: a. Přítomnost predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); b. Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmologickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou: i. Důkaz o novém baňkování optického disku; ii. Průkaz nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii; iii. Nitrooční tlak >21 mmHg měřený tonografií.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
• Kojící ženy.