Dabrafenib/trametinib/hidroxicloroquina para el melanoma mutante BRAF V600 pretratado avanzado (COMBI-R2)

Criterios de inclusión:

• ≥18 años de edad.
• Consentimiento informado por escrito firmado.
• Melanoma cutáneo histológicamente confirmado que se encuentra en estadio III o estadio IV del AJCC (Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer) no resecable, y previamente determinado como positivo para la mutación BRAF V600.
• Los sujetos deben haber fallado al menos en dos tratamientos anticancerígenos sistémicos previos para el melanoma no resecable en estadio III o estadio IV del AJCC (Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer) que debe haber incluido: a. Tratamiento con un inhibidor de BRAF (incluidos, entre otros, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib u otros inhibidores experimentales de BRAF) en combinación con un inhibidor de MEK (incluidos, entre otros, trametinib, cobimetinib, binimetinib u otros inhibidores experimentales de MEK) y progresión de la enfermedad por Los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1 deben haberse documentado durante este tratamiento; b. Tratamiento con anticuerpos anti-CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos) (ipilimumab u otros anticuerpos experimentales anti-CTLA4), anticuerpos anti-PD1 (muerte celular programada 1) (pembrolizumab, nivolumab u otros anticuerpos experimentales anti-PD1), anticuerpos anti- Los anticuerpos PDL1 (ligando 1 de muerte celular programada) y la progresión de la enfermedad según RECIST, versión 1.1 o según los criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario deben haberse documentado durante este tratamiento.
• La presencia de al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1.
• Intervalo entre la fecha de la última administración de terapia previa para melanoma y la fecha de reclutamiento: a. ≥ 12 semanas después de la fecha de la última administración de BRAF con o sin inhibidor de MEK; b. ≥ 12 semanas después de la fecha de la primera administración y ≥ 4 semanas después de la fecha de la última administración de ipilimumab, o una terapia anti-PD1 o anti-PD-L1; C. ≥ 4 semanas después de la fecha de la última administración de quimioterapia (≥ 6 semanas en el caso de un régimen que contenga nitrosurea o mitomicina C); d. ≥ 4 semanas después de una cirugía mayor o radioterapia extensa.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio que se enumeran en la Tabla 1) deben ser ≤ grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.0; Instituto Nacional del Cáncer [NCI] 2009) en el momento de la contratación.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al reclutamiento y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo efectivo desde 14 días antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante todo el período de tratamiento y durante 16 semanas después de la última dosis del estudio. tratamiento.
• Un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
• Función básica adecuada de los órganos definida como sigue: Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL - Recuento de plaquetas: ≥ 75 x 103/mm3 - Tiempo de protrombina/índice normalizado internacional y tiempo de tromboplastina parcial activada: ≤ 1,5 x ULN - Albúmina: ≥ 2,5 g/dL - Bilirrubina total: ≤ 1,5 x ULN - aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa - ≤ 2,5 x ULN - Aclaramiento de creatinina calculado - ≥ 50 mL/min (mediante el uso de la fórmula de Cockroft-Gault ) - Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ límite inferior de la normalidad por ecocardiograma transtorácico

Criterio de exclusión:

• Sin seguro médico belga
• Sujetos con melanoma uveal o mucoso.
• Tratamiento previo con hidroxicloroquina, cloroquina u otros derivados de la quinina.
• Eventos adversos de grado 4 o repetitivos de grado 3 relacionados con el tratamiento previo con un inhibidor de BRAF y/o MEK.
• Cualquier contraindicación para la evaluación mediante PET/CT de cuerpo entero (tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada) y MRI (resonancia magnética) del cerebro.
• Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del reclutamiento.
• Uso actual de un medicamento prohibido (macrólidos, azoles).
• Antecedentes de otra neoplasia maligna con la excepción de sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años (es decir, sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes o tratadas definitivamente hace al menos 3 años) o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado.
• Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de eliminación de la infección por VHB y VHC).
• Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), psoriasis y/o porfiria.
• Sin anticonvulsivos inductores de enzimas durante ≥ 4 semanas antes del reclutamiento.
• Una historia o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes: a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo actual <límite inferior de lo normal; b. Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett (QTcB) ≥480 ms; C. Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales, con la excepción de sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del reclutamiento son elegibles; d. Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores al reclutamiento) de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable) o angioplastia coronaria; mi. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ clase II según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 4: Pautas de la New York Heart Association (NYHA)); F. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva; gramo. Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes; H. metástasis cardíacas conocidas; i. Morfología anormal de la válvula cardíaca (≥ grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar en el estudio.
• Anomalías electrolíticas no corregibles (p. hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome de QT largo o tomando otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
• Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR), que incluye: a. Presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); b. Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como: i. Evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico; ii. Evidencia de nuevos defectos del campo visual en perimetría automatizada; iii. Presión intraocular >21 mmHg medida por tonografía.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
• Hembras que están amamantando.