Dabrafenib/Trametinib/Hydroxychloroquin für fortgeschrittenes vorbehandeltes Melanom mit BRAF-V600-Mutation (COMBI-R2)

Einschlusskriterien:

• ≥18 Jahre alt.
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
• Histologisch bestätigtes kutanes Melanom, das entweder nicht resezierbar ist AJCC (American Joint Committee on Cancer) Stadium III oder Stadium IV und zuvor als BRAF-V600-Mutation positiv bestimmt wurde.
• Die Probanden müssen mindestens zwei vorherige systemische Krebsbehandlungen für nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder Stadium IV des AJCC (American Joint Committee on Cancer) fehlgeschlagen haben, die Folgendes beinhalten müssen: a. Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib oder andere experimentelle BRAF-Inhibitoren) in Kombination mit einem MEK-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib oder andere experimentelle MEK-Inhibitoren) und Fortschreiten der Erkrankung per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, muss während dieser Behandlung dokumentiert worden sein; B. Behandlung mit Anti-CTLA4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4)-Antikörper (Ipilimumab oder andere experimentelle Anti-CTLA4-Antikörper), Anti-PD1 (programmierter Zelltod 1)-Antikörper (Pembrolizumab, Nivolumab oder andere experimentelle Anti-PD1-Antikörper), Anti- Während dieser Behandlung müssen PDL1-Antikörper (Programmed Cell Death Ligand 1) und das Fortschreiten der Erkrankung gemäß RECIST, Version 1.1 oder gemäß den Kriterien der immunbezogenen Reaktion dokumentiert worden sein.
• Das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST, Version 1.1.
• Intervall zwischen dem Datum der letzten Verabreichung einer vorherigen Melanomtherapie und dem Datum der Rekrutierung: a. ≥ 12 Wochen nach dem Datum der letzten Verabreichung eines BRAF mit oder ohne MEK-Inhibitor; B. ≥ 12 Wochen nach dem Datum der ersten Verabreichung und ≥ 4 Wochen nach dem Datum der letzten Verabreichung von Ipilimumab oder einer Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Therapie; C. ≥ 4 Wochen nach dem Datum der letzten Verabreichung einer Chemotherapie (≥ 6 Wochen im Falle eines Nitroharnstoff- oder Mitomycin C-haltigen Regimes); D. ≥ 4 Wochen nach einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer ausgedehnten Strahlentherapie.
• Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebsbehandlungen (mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, wie in Tabelle 1 aufgeführt) müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.0; National Cancer Institute [NCI] 2009) ≤ Grad 1 sein. zum Zeitpunkt der Einstellung.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Rekrutierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Männer mit einer gebärfähigen Partnerin müssen sich entweder einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder zustimmen, ab 14 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung während des gesamten Behandlungszeitraums und für 16 Wochen nach der letzten Studiendosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden Behandlung.
• Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
• Angemessene Organfunktion zu Studienbeginn wie folgt: Absolute Neutrophilenzahl: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hämoglobin: ≥ 9,0 g/dL - Thrombozytenzahl: ≥ 75 x 103/mm3 - Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis und aktivierte partielle Thromboplastinzeit: ≤ 1,5 x ULN - Albumin: ≥ 2,5 g/dL - Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x ULN - Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase - ≤ 2,5 x ULN - Berechnete Kreatinin-Clearance - ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel ) - Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ Untergrenze des Normalwerts laut transthorakalem Echokardiogramm

Ausschlusskriterien:

• Keine belgische Krankenversicherung
• Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom.
• Vorbehandlung mit Hydroxychloroquin, Chloroquin oder anderen Chininderivaten.
• Grad 4 oder wiederholte Grad 3 unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung mit einem BRAF- und/oder einem MEK-Inhibitor.
• Jede Kontraindikation für die Beurteilung durch Ganzkörper-PET/CT (Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie) und MRT (Magnetresonanztomographie) des Gehirns.
• Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, was kürzer ist, vor der Rekrutierung.
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments (Makrolide, Azole).
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme von Personen, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind (d. h. Patienten mit Zweitmalignomen, die indolent sind oder vor mindestens 3 Jahren definitiv behandelt wurden) oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte.
• Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Probanden mit Labornachweisen für eine ausgeheilte HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).
• Eine Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel, Psoriasis und/oder Porphyrie.
• Keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für ≥ 4 Wochen vor der Rekrutierung.
• Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden: a. Aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion < Untergrenze des Normalwerts; B. Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) ≥480 ms; C. Eine Anamnese oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien mit Ausnahme von Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Rekrutierung kontrolliert wurden, sind förderfähig; D. Eine Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor der Rekrutierung) von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris) oder Koronarangioplastie; e. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA) (Anhang 4: Richtlinien der New York Heart Association (NYHA)); F. Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann; G. Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern; H. Bekannte Herzmetastasen; ich. Abnorme Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.
• Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien (z. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie), Long-QT-Syndrom oder Einnahme anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), einschließlich: a. Vorhandensein prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); B. Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B.: i. Nachweis eines neuen Papille-Schröpfens; ii. Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte bei automatisierter Perimetrie; iii. Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonographie.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.
• Frauen, die stillen.