Dabrafenib/trametynib/hydroksychlorochina w zaawansowanym leczeniu czerniaka z mutacją BRAF V600 (COMBI-R2)

Kryteria przyjęcia:

• ≥18 lat.
• Podpisana pisemna świadoma zgoda.
• Potwierdzony histologicznie czerniak skóry, który jest albo nieoperacyjnym stadium III, albo IV według AJCC (Amerykański Połączony Komitet ds. Raka), i wcześniej potwierdzono mutację BRAF V600.
• Pacjenci musieli przejść co najmniej dwie wcześniejsze ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe nieresekcyjnego czerniaka AJCC (Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka) w stadium III lub IV, które musiały obejmować: a. Leczenie inhibitorem BRAF (w tym między innymi dabrafenibem, wemurafenibem, enkorafenibem lub innymi eksperymentalnymi inhibitorami BRAF) w skojarzeniu z inhibitorem MEK (w tym między innymi trametynibem, kobimetynibem, binimetynibem lub innymi eksperymentalnymi inhibitorami MEK) oraz progresja choroby na Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1 muszą być udokumentowane podczas tego leczenia; B. Leczenie przeciwciałami anty-CTLA4 (cytotoksyczny antygen limfocytów T 4) (ipilimumab lub inne eksperymentalne przeciwciała anty-CTLA4), przeciwciałami anty-PD1 (programowana śmierć komórki 1) (pembrolizumab, niwolumab lub inne eksperymentalne przeciwciała anty-PD1), anty- Przeciwciała PDL1 (ligand programowanej śmierci komórki 1) i progresja choroby zgodnie z RECIST, wersja 1.1 lub zgodnie z kryteriami odpowiedzi immunologicznej muszą być udokumentowane podczas tego leczenia.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według RECIST, wersja 1.1.
• Odstęp między datą ostatniego podania wcześniejszej terapii czerniaka a datą rekrutacji: a. ≥ 12 tygodni od daty ostatniego podania BRAF z inhibitorem MEK lub bez; B. ≥ 12 tygodni od daty pierwszego podania i ≥4 tygodnie od daty ostatniego podania ipilimumabu lub terapii anty-PD1 lub anty-PD-L1; C. ≥ 4 tygodnie od daty ostatniego podania chemioterapii (≥ 6 tygodni w przypadku schematu zawierającego nitrozomocznik lub mitomycynę C); D. ≥ 4 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym lub rozległej radioterapii.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych w Tabeli 1) muszą być ≤ stopnia 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE wersja 4.0; National Cancer Institute [NCI] 2009) w czasie rekrutacji.
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rekrutacją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, przez cały okres leczenia i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku leczenie.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
• Odpowiednia wyjściowa czynność narządów określona w następujący sposób: Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dl - Liczba płytek krwi: ≥ 75 x 103/mm3 - Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji: ≤ 1,5 x GGN - albumina: ≥ 2,5 g/dl - bilirubina całkowita: ≤ 1,5 x GGN - aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa - ≤ 2,5 x GGN - obliczony klirens kreatyniny - ≥ 50 ml/min (z wykorzystaniem wzoru Cockrofta-Gaulta ) - Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ dolna granica normy w badaniu echokardiograficznym przezklatkowym

Kryteria wyłączenia:

• Brak belgijskiego ubezpieczenia medycznego
• Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błony śluzowej.
• Wcześniejsze leczenie hydroksychlorochiną, chlorochiną lub innymi pochodnymi chininy.
• Zdarzenia niepożądane stopnia 4. lub powtarzające się stopnia 3. związane z wcześniejszym leczeniem inhibitorem BRAF i/lub MEK.
• Wszelkie przeciwwskazania do oceny PET/CT całego ciała (pozytronowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa) i MRI (rezonans magnetyczny) mózgu.
• Przyjął badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rekrutacją.
• Bieżące stosowanie zabronionych leków (makrolidy, azole).
• Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem pacjentów, którzy byli wolni od choroby przez 3 lata (tj. pacjentów z drugimi nowotworami złośliwymi, które są powolne lub ostatecznie leczonych co najmniej 3 lata temu) lub pacjentów z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV będą dozwolone).
• Wywiad z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), łuszczycą i/lub porfirią.
• Brak leków przeciwdrgawkowych indukujących enzym przez ≥ 4 tygodnie przed rekrutacją.
• Historia lub dowód ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych: a. Aktualna frakcja wyrzutowa lewej komory < dolna granica normy; B. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) ≥480 ms; C. Kwalifikują się historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane arytmie, z wyjątkiem pacjentów z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed rekrutacją; D. Historia (w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją) ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej) lub angioplastyki wieńcowej; mi. Historia lub dowody na obecną zastoinową niewydolność serca ≥ klasy II zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA) (Załącznik 4: New York Heart Association (NYHA) Guidelines); F. Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej; G. Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub stałymi rozrusznikami serca; H. Znane przerzuty do serca; I. Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (≥ stopnia 2) udokumentowana za pomocą echokardiogramu (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.
• Niemożliwe do skorygowania zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia), zespół wydłużonego odstępu QT lub przyjmowanie innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko okluzji żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR), w tym: a. Obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); B. Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak: Dowody na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego; II. Dowód nowych defektów pola widzenia na zautomatyzowanej perymetrii; iii. Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg mierzone tonograficznie.
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).
• Kobiety karmiące piersią.