Dabrafenib/Trametinib/Hydroxyklorokin för avancerad förbehandlad BRAF V600 Mutant Melanom (COMBI-R2)

Inklusionskriterier:

• ≥18 år.
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke.
• Histologiskt bekräftat kutant melanom som är antingen inoperabelt AJCC (American Joint Committee on Cancer) stadium III eller stadium IV, och som tidigare fastställts vara BRAF V600 mutationspositiv.
• Försökspersoner måste ha misslyckats med minst två tidigare systemiska anti-cancerbehandlingar för AJCC (American Joint Committee on Cancer) inoperabelt stadium III eller stadium IV melanom som måste ha inkluderat: a. Behandling med en BRAF-hämmare (inklusive men inte begränsat till dabrafenib, vemurafenib, encorafenib eller andra experimentella BRAF-hämmare) i kombination med en MEK-hämmare (inklusive men inte begränsat till trametinib, cobimetinib, binimetinib eller andra experimentella MEK-hämmare) och sjukdomsprogression pr. Responsevaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), version 1.1 måste ha dokumenterats under denna behandling; b. Behandling med anti-CTLA4 (cytotoxiska T-lymfocytantigen 4) antikroppar (ipilimumab eller andra experimentella anti-CTLA4 antikroppar), anti-PD1 (programmerad celldöd 1) antikroppar (pembrolizumab, nivolumab eller andra experimentella anti-PD1 antikroppar), anti- PDL1-antikroppar (programmerad celldödsligand 1) och sjukdomsprogression enligt RECIST, version 1.1 eller per immunrelaterade svarskriterier måste ha dokumenterats under denna behandling.
• Förekomsten av minst en mätbar lesion per RECIST, version 1.1.
• Intervall mellan datumet för den senaste administreringen av tidigare behandling för melanom och datumet för rekryteringen: a. ≥ 12 veckor efter datumet för den senaste administreringen av en BRAF med eller utan MEK-hämmare; b. ≥ 12 veckor efter datumet för den första administreringen och ≥ 4 veckor efter datumet för den sista administreringen av ipilimumab, eller en anti-PD1- eller anti-PD-L1-behandling; c. ≥ 4 veckor efter datumet för den sista administreringen av kemoterapi (≥ 6 veckor vid en behandling innehållande nitrourea eller mitomycin C); d. ≥ 4 veckor efter större operation eller omfattande strålbehandling.
• Alla tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter (förutom alopeci och laboratorievärden som anges i tabell 1) måste vara ≤ grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0; National Cancer Institute [NCI] 2009) vid rekryteringstillfället.
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före rekryteringen och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 16 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi eller samtycka till att använda effektiv preventivmedel från 14 dagar före administrering av den första dosen av studiebehandlingen, under hela behandlingsperioden och i 16 veckor efter den sista dosen av studien. behandling.
• En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2.
• Adekvat baslinjeorganfunktion enligt följande definition: Absolut antal neutrofiler: ≥ 1,2 x 103/mm3 - Hemoglobin: ≥ 9,0 g/dL - Antal trombocyter: ≥ 75 x 103/mm3 - protrombintid/internationellt normaliserat förhållande och aktiverad partiell tromboplastintid: ≤ 1,5 x ULN - Albumin: ≥ 2,5 g/dL - Totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN - aspartataminotransferas och alaninaminotransferas - ≤ 2,5 x ULN - Beräknat kreatininclearance - ≥ 50 m användning av L/min formel ) - Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ nedre normalgräns genom transtorakalt ekokardiogram

Exklusions kriterier:

• Ingen belgisk sjukförsäkring
• Försökspersoner med uveal eller mukosalt melanom.
• Tidigare behandling med hydroxiklorokin, klorokin eller andra kininderivat.
• Grad 4 eller repetitiva grad 3 biverkningar relaterade till tidigare behandling med en BRAF och/eller en MEK-hämmare.
• Eventuella kontraindikationer för utvärdering av hela kroppens PET/CT (positronemissionstomografi/datortomografi) och MRI (magnetisk resonanstomografi) av hjärnan.
• Tog ett prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (minst 14 dagar), beroende på vilket som är kortast, före rekrytering.
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel (makrolider, azoler).
• En annan malignitet i anamnesen med undantag för försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 3 år (dvs. försökspersoner med andra maligniteter som är indolenta eller slutgiltigt behandlade för minst 3 år sedan) eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer.
• Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska tillstånd (bortsett från undantag från malignitet som anges ovan), psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
• Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (försökspersoner med laboratoriebevis på rensad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas).
• En historia av glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist, psoriasis och/eller porfyri.
• Inga enzyminducerande antikonvulsiva medel under ≥ 4 veckor före rekrytering.
• En historia eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande: a. Aktuell vänster ventrikulär ejektionsfraktion < nedre normalgräns; b. Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTcB) ≥480 ms; c. En historia eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier med undantag för patienter med förmaksflimmer kontrollerat i >30 dagar före rekrytering är berättigade; d. En historia (inom 6 månader före rekrytering) av akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), eller kranskärlsplastik; e. En historia eller bevis på nuvarande ≥ klass II kronisk hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) riktlinjer (bilaga 4: New York Heart Association (NYHA) riktlinjer); f. Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >140 mmHg och/eller diastoliskt >90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi; g. Patienter med intrakardiell defibrillator eller permanent pacemaker; h. Kända hjärtmetastaser; i. Onormal hjärtklaffmorfologi (≥ grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan anges i studien). Försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien.
• Okorrigerbara elektrolytavvikelser (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi), långt QT-syndrom eller ta andra läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
• En historia eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) inklusive: a. Närvaro av predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus eller en historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); b. Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR såsom: i. Bevis på ny koppning av optisk skiva; ii. Bevis på nya synfältsdefekter på automatiserad perimetri; iii. Intraokulärt tryck >21 mmHg mätt med tonografi.
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna, deras hjälpämnen och/eller dimetylsulfoxid (DMSO).
• Kvinnor som ammar.