Dabrafenib/Trametinib/羟氯喹治疗晚期预处理 BRAF V600 突变黑色素瘤 (COMBI-R2)

纳入标准：

• ≥18 岁。
• 签署书面知情同意书。
• 组织学证实的皮肤黑色素瘤是不可切除的 AJCC（美国癌症联合委员会）III 期或 IV 期，并且之前确定为 BRAF V600 突变阳性。
• 受试者必须至少两次针对 AJCC（美国癌症联合委员会）不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤的先前全身抗癌治疗失败，其中必须包括： BRAF 抑制剂（包括但不限于 dabrafenib、vemurafenib、encorafenib 或其他实验性 BRAF 抑制剂）与 MEK 抑制剂（包括但不限于 trametinib、cobimetinib、binimetinib 或其他实验性 MEK 抑制剂）联合治疗以及疾病进展实体瘤反应评估标准 (RECIST)，1.1 版必须在此治疗期间记​​录在案； b. 用抗 CTLA4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4）抗体（ipilimumab 或其他实验性抗 CTLA4 抗体）、抗 PD1（程序性细胞死亡 1）抗体（pembrolizumab、nivolumab 或其他实验性抗 PD1 抗体）、抗在此治疗期间，必须记录 PDL1（程序性细胞死亡配体 1）抗体和根据 RECIST 1.1 版或免疫相关反应标准的疾病进展。
• 根据 RECIST 1.1 版，存在至少一个可测量的病变。
• 黑色素瘤先前治疗的最后一次给药日期与招募日期之间的间隔：在最后一次服用含或不含 MEK 抑制剂的 BRAF 之日起 ≥ 12 周； b.首次给药日期后 ≥ 12 周且最后一次给药 ipilimumab 或抗 PD1 或抗 PD-L1 疗法后 ≥ 4 周； C。最后一次化疗后≥ 4 周（含亚硝基脲或丝裂霉素 C 的方案≥ 6 周）； d.大手术或广泛放疗后≥ 4 周。
• 根据不良事件通用术语标准第 4 版（CTCAE 版本 4.0；美国国家癌症研究所 [NCI] 2009），所有先前的抗癌治疗相关毒性（除表 1 中所列的脱发和实验室值）必须≤ 1 级在招聘的时候。
• 能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术。
• 育龄妇女必须在招募前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在整个治疗期间和最后一次研究治疗剂量后的 16 周内使用有效的避孕措施。
• 有育龄女性伴侣的男性必须在接受第一剂研究治疗前 14 天、整个治疗期间以及最后一剂研究后 16 周内接受过输精管结扎术或同意使用有效避孕措施治疗。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。
• 足够的基线器官功能定义如下：中性粒细胞绝对计数：≥ 1.2 x 103/mm3 - 血红蛋白：≥ 9.0 g/dL - 血小板计数：≥ 75 x 103/mm3 - 凝血酶原时间/国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间： ≤ 1.5 x ULN - 白蛋白：≥ 2.5 g/dL - 总胆红素：≤ 1.5 x ULN - 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶 - ≤ 2.5 x ULN - 计算的肌酐清除率 - ≥ 50 mL/min（通过使用 Cockroft-Gault 公式) - 经胸超声心动图左心室射血分数≥正常值下限

排除标准：

• 没有比利时医疗保险
• 患有葡萄膜或粘膜黑色素瘤的受试者。
• 预先接受过羟氯喹、氯喹或其他奎宁衍生物的治疗。
• 与先前使用 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗相关的 4 级或重复性 3 级不良事件。
• 任何通过大脑全身 PET/CT（正电子发射断层扫描/计算机断层扫描）和 MRI（磁共振成像）进行评估的禁忌症。
• 在招募前 28 天或 5 个半衰期（至少 14 天）内服用研究药物，以较短者为准。
• 当前使用禁用药物（大环内酯类、唑类）。
• 另一种恶性肿瘤的病史，除了已经 3 年无病的受试者（即 患有至少 3 年前惰性或明确治疗的第二恶性肿瘤的受试者）或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌病史的受试者。
• 任何严重或不稳定的预先存在的医疗状况（除了上述恶性肿瘤例外）、精神障碍或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的状况。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（具有清除 HBV 和 HCV 感染的实验室证据的受试者将被允许）。
• 6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 缺乏症、银屑病和/或卟啉症病史。
• 招募前 ≥ 4 周未使用酶诱导抗惊厥药。
• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项： 当前左心室射血分数<正常下限； b. 使用 Bazett 公式 (QTcB) 校正心率的 QT 间期≥480 毫秒； C。 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据，除了房颤在招募前控制> 30天的受试者外，符合条件； d. 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞或不稳定型心绞痛）或冠状动脉血管成形术的病史（招募前 6 个月内）； e. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 指南（附录 4：纽约心脏协会 (NYHA) 指南）定义的当前 ≥ II 级充血性心力衰竭的病史或证据； F。 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制； G。 装有心内除颤器或永久起搏器的患者； H。 已知的心脏转移；我。超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（≥ 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。 不应将具有中度瓣膜增厚的受试者纳入研究。
• 无法纠正的电解质异常（例如 低钾血症、低镁血症、低钙血症）、长 QT 综合征或服用其他已知会延长 QT 间期的药物。
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或当前证据/风险包括：存在 RVO 或 CSR 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症、未控制的高血压、未控制的糖尿病或高粘血症或高凝综合征病史）； b. 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如： i. 新的视盘拔罐的证据；二. 自动视野检查新视野缺陷的证据；三. 通过层析成像测量的眼压 >21 mmHg。
• 已知对与研究治疗药物、其赋形剂和/或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或异质性。
• 正在哺乳的女性。