Иммунотерапия донорскими лимфоцитами Rivogenlecleucel в лечении пациентов с рецидивирующим раком крови после трансплантации стволовых клеток

Критерии включения:

• Исходный донор HCT: самая последняя трансплантация была от родственного или неродственного донора с совпадением уровня аллеля с реципиентом в HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 (10/10) или с одним несовпадением антигена или аллеля (9/10) или с одной или двумя единицами пуповинной крови, индивидуально совпадающими по уровню антигена с реципиентом по крайней мере в 4 из 6 локусов HLA (HLA-A, -B, -DRB1 ).
• Источник трансплантата: самый последний трансплантат (и любой предыдущий аллотрансплантат) был получен из мобилизованных стволовых клеток периферической крови и/или костного мозга и/или пуповинной крови.
• Номер трансплантата: Рецидив возник после 1-й, 2-й или 3-й аллогенной ТГСК.

• Заболевания: у субъекта возник рецидив или прогрессировало то же или родственное заболевание, которое вызвало предыдущую аллогенную HCT.

  • Лейкемия (острый миелоидный лейкоз [ОМЛ], острый лимфобластный лейкоз [ОЛЛ], хронический миелогенный лейкоз [ХМЛ], хронический лимфоцитарный лейкоз [ХЛЛ], хронический миеломоноцитарный лейкоз [ХММЛ], бластные плазмацитоидные дендритные клетки, бифенотипические, двулинейные)
  • Миелодисплазия
  • Миелопролиферативное новообразование
  • Миелодисплазия/миелопролиферативные новообразования (в том числе «неклассифицированные»).
• Для субъектов с персистирующим или рецидивирующим острым В-клеточным лимфобластным лейкозом субъект должен ранее получать Т-клеточный продукт химерного антигенного рецептора (CAR) и блинатумомаб в любой момент (не обязательно для лечения текущего рецидива или после текущей аллогенной трансплантации), кроме случаев, когда субъект не имеет права на получение коммерчески доступного продукта Т-клеток CAR или блинатумомаба или отказывается от этих видов лечения.

• Стадия рецидива: Стадия заболевания может быть установлена ​​в любое время после приживления исходных донорских клеток, где приживление определяется как первый из 3 последовательных дней абсолютного количества нейтрофилов >= 500/мкл, не поддерживаемого гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). ) в течение предшествующих 5 дней. (Обратите внимание, что для участия в протоколе не требуется ANC > 500/мкл на момент регистрации.) Субъекты с любой из следующих стадий заболевания имеют право на этот протокол:

  • Персистенция или рецидив морфологического заболевания (определяемый как >= 5% бластов костного мозга в аспирате или биопсии костного мозга и/или наличие циркулирующих бластов, обнаруженных с помощью автоматизированной дифференциальной диагностики или обзора мазка периферической крови и подтвержденных как злокачественные, и/ или >= 5% бластов костного мозга с аберрантным иммунофенотипом, соответствующим злокачественному новообразованию, обнаруженному с помощью проточной цитометрии крови или костного мозга)
  • Персистенция или рецидив экстрамедуллярного заболевания (например, гранулоцитарная саркома, кожный лейкоз)
  • Новое гематологическое злокачественное новообразование, связанное с предшествующим показанием к трансплантации (например, ОМЛ, возникающий из-за миелодиспластического синдрома [МДС] или ОЛЛ, возникающий из-за лейкемии смешанного происхождения [MLL]-перестроенный ОМЛ), как указано выше.
• Субъект мог ранее получать DLI и/или предшествующие генетически модифицированные DLI, такие как CAR-T-клетки, и/или предшествующую химиотерапию, отличную от аналогов пуринов, для лечения минимальной остаточной болезни (MRD) или морфологического/клинического рецидива или персистенции заболевания, но должен был иметь рецидив как определено в какой-то момент после самой последней HCT, которая будет включена в это исследование.
• Адекватный донорский химеризм HCT, о чем свидетельствует химеризм исходных донорских Т-клеток (из самого последнего HCT) в периферической крови> = 50%. В случае двойной трансплантации пуповины один из доноров пуповины должен составлять >= 50% Т-клеток периферической крови.
• Для субъектов, которые получили генетически модифицированные Т-клетки, такие как CAR-T-клетки или Т-клетки антиген-специфического Т-клеточного рецептора (TCR), неинженерные поликлональные Т-клетки должны составлять не менее 50% от общего количества Т-клеток периферической крови.
• Рабочий статус: рабочий статус Карновского или Лански (PS) >= 80% или Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) PS 0-1.
• Способен дать информированное согласие, если субъекту исполнилось 18 лет и старше. Родителя или законного представителя попросят дать согласие для пациентов моложе 18 лет.
• ДОНОР: Донор должен быть доступен для прохождения афереза ​​в Сиэтлском альянсе по борьбе с раком, в отделении South Lake Union или в Bloodworks Northwest.
• ДОНОР: Донор должен быть пригоден по медицинским показаниям для донорства в соответствии с институциональными стандартными практическими рекомендациями и рекомендациями Национальной программы доноров костного мозга (NMDP), включая отсутствие трансмиссивных инфекций (гепатиты A, B, ВИЧ, HTLV I/II, сифилис, Западная Вирус Нила [ВЗН] и болезнь Шагаса).
• ДОНОР: Донор не должен быть гомозиготен реципиенту по аллелю HLA, который является общим для реципиента и донора. (Допускается гомозиготность при антигенном разрешении.) Следовательно, люди, гомозиготные по любому аллелю HLA, будут исключены.
• ДОНОР: Донор может сознательно не быть кровным родственником участника этого исследования (например, родным братом, родителем, ребенком, двоюродным братом). Это делается для предотвращения «принудительного набора» доноров.
• ДОНОР: Донор должен быть в возрасте 18-50 лет.
• ДОНОР: Способен дать информированное согласие.
• ДОНОР: Не беременны и не кормите грудью на момент проведения афереза.
• ДОНОР: Не принимать никаких рецептурных препаратов, кроме противозачаточных таблеток или витаминов.
• ДОНОР: Донор должен быть серонегативным по цитомегаловирусу (ЦМВ) на момент скрининга. Чтобы продукт был помещен в банк, результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) ЦМВ, проведенной в день афереза, должны быть отрицательными.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые в настоящее время имеют острую РТПХ >= 1 степени или любое проявление хронической РТПХ, помимо ранее существовавшей сухости глаз или полости рта или ранее существовавшего склероза.
• Субъекты с сухостью полости рта или глаз, связанной с предшествующей хронической РТПХ, должны быть исключены, если есть другие признаки активной РТПХ, такие как эозинофилия, не объясняемая другими причинами (например, эозинофилия). рецидивирующее злокачественное новообразование, медикаментозное лечение).
• Невозможность снизить дозу кортикостероидов до =<0,25 мг/кг/день эквивалента преднизона в течение как минимум 7 дней до инфузии клеток BPX-501. Это определение будет сделано лечащим врачом субъекта (который лечит РТПХ субъекта), задокументировано в клинической записке и проверено главным исследователем протокола (P1).
• Невозможность отменить все нестероидные иммунодепрессанты (за исключением беклометазона, будесонида, местных кожных кортикостероидов, местного такролимуса, глазных капель Рестасис или низких доз глюкокортикоидов и/или минералокортикоидов, назначаемых при надпочечниковой недостаточности) в течение как минимум 2 недель без развития степени 1 или выше острая РТПХ в соответствии с модифицированными шкалами заболеваемости Keystone и NIH GVHD.
• Применение химиотерапии аналогами пуринов (включая пентостатин), алемтузумаба, антитимоцитарного глобулина, антилимфоцитарного глобулина, облучение всего тела и облучение лимфоидной ткани в любое время после инфузии индексного трансплантата HCT. Все другие протоколы уменьшения массы тела и пациенты, получившие любую форму трансплантата, лишенного Т-клеток ex vivo, должны быть одобрены протоколом PI до подтверждения права субъекта на участие в этом испытании.
• Лейкемия центральной нервной системы (ЦНС) (включая лейкемию, обнаруживаемую в спинномозговой жидкости и/или твердые хлоромы и/или лептоменингеальную лейкемию), которая не исчезла при лучевой, интратекальной или системной терапии.
• Неадекватная сердечная функция, определяемая фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%.
• Неадекватная функция легких, определяемая любым из следующих признаков: объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) или скорректированная диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) < 40% от должного, или периферический капиллярный кислород насыщение (SpO2) < 92% на комнатном воздухе.
• Прямой билирубин в 3 раза выше верхней границы нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 5 X верхний предел нормы.
• Креатинин > 2-кратного верхнего предела нормы для возраста или на диализе.
• Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от злокачественного новообразования, подвергающегося лечению BPX-501.
• Неконтролируемая инфекция, в том числе отсутствие инвазивной грибковой инфекции во время острой фазы противогрибкового лечения (разрешена вторичная профилактика грибковой инфекции) и отсутствие вирусной инфекции дыхательных путей, которая не прошла, что подтверждается отрицательным результатом аспирата из носоглотки или мазка из носоглотки.
• Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), хронический гепатит В, хронический гепатит С или Т-лимфотропный вирус человека (HTLV) перед трансплантацией (для продолжения исследования этот тест также должен быть подтвержден отрицательным в течение 30 дней до DLI) .
• Фертильные мужчины и женщины, не желающие использовать противозачаточные средства до, во время и в течение 4 месяцев после инфузии BPX-501.
• Беременность: для женщин детородного возраста при зачислении требуется пройти тест на беременность, отрицательный результат которого должен быть подтвержден в течение 7 дней до инфузии Т-клеток BPX-501.
• Медицинские или психологические состояния, имеющиеся в течение 30 дней до регистрации, которые делают субъекта непригодным для клеточной терапии или для участия в исследованиях по усмотрению PI.