Immunoterapia linfocitaria del donatore Rivogenlecleucel nel trattamento di pazienti con tumori del sangue ricorrenti dopo trapianto di cellule staminali

Criterio di inclusione:

• Donatore originale di HCT: il trapianto più recente proveniva da un donatore correlato o non correlato con una corrispondenza a livello di allele con il ricevente a HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 (10/10) o con una singola mancata corrispondenza di antigene o allele (9/10) o con una o due unità di sangue del cordone ombelicale che sono singolarmente abbinate a livello di antigene al ricevente in almeno 4 dei 6 loci HLA (HLA-A, -B, -DRB1 ).
• Fonte dell'innesto: il trapianto più recente (e qualsiasi precedente allotrapianto) proveniva da cellule staminali del sangue periferico mobilizzate e/o midollo osseo e/o sangue del cordone ombelicale.
• Numero di trapianto: la recidiva si è verificata dopo un 1°, 2° o 3° HCT allogenico.

• Malattie: il soggetto ha avuto una recidiva o è progredito con la stessa malattia o una malattia correlata che ha indotto il precedente HCT allogenico.

  • Leucemia (leucemia mieloide acuta [AML], leucemia linfoblastica acuta [ALL], leucemia mieloide cronica [LMC], leucemia linfocitica cronica [LLC], leucemia mielomonocitica cronica [CMML], cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche, bifenotipica, bilineage)
  • Mielodisplasia
  • Neoplasia mieloproliferativa
  • Mielodisplasia/neoplasie mieloproliferative (compresi "non classificati").
• Per i soggetti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B persistente o recidivante, il soggetto deve aver ricevuto in precedenza un prodotto a cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) e blinatumomab in qualsiasi momento (non necessariamente per trattare l'attuale recidiva o dopo l'attuale trapianto allogenico), a meno che il soggetto non sia idoneo per un prodotto a base di cellule CAR T disponibile in commercio o blinatumomab o rifiuti tali trattamenti.

• Stadio di recidiva: lo stadio della malattia può essere accertato in qualsiasi momento dopo l'attecchimento delle cellule del donatore originale, dove l'attecchimento è definito come il primo di 3 giorni consecutivi di conta assoluta dei neutrofili >= 500/uL non supportata dal fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF ) entro i 5 giorni precedenti. (Si noti che l'idoneità al protocollo non richiede un ANC > 500/uL al momento dell'arruolamento.) I soggetti con uno qualsiasi dei seguenti stadi della malattia sono idonei per questo protocollo:

  • Persistenza o recidiva della malattia morfologica (definita come >= 5% di blasti del midollo osseo in un aspirato o una biopsia del midollo osseo e/o la presenza di blasti circolanti rilevati dal differenziale automatizzato o dall'esame dello striscio di sangue periferico e confermati come maligni, e/ o >= 5% di blasti midollari con immunofenotipo aberrante coerente con malignità rilevata mediante citometria a flusso di sangue o midollo)
  • Persistenza o recidiva di malattia extramidollare (ad esempio, sarcoma granulocitico, leucemia cutanea)
  • Una nuova neoplasia ematologica correlata alla precedente indicazione di trapianto (come AML derivante da sindrome mielodisplastica [MDS] o LLA derivante da leucemia a linea mista [MLL]-AML riorganizzata) come sopra
• Il soggetto potrebbe aver ricevuto una precedente DLI e/o una precedente DLI geneticamente modificata come le cellule CAR-T e/o una precedente chemioterapia diversa dagli analoghi delle purine per trattare la malattia minima residua (MRD) o una recidiva morfologica/clinica o la persistenza della malattia, ma deve aver avuto una ricaduta come definito ad un certo punto dopo l'HCT più recente da arruolare in questo studio.
• Adeguato chimerismo del donatore di HCT come indicato dal chimerismo delle cellule T del donatore originale (dal più recente HCT) nel sangue periferico >= 50%. Nel caso di doppio trapianto di cordone ombelicale, uno dei donatori di cordone dovrebbe costituire >= 50% delle cellule T del sangue periferico.
• Per i soggetti che hanno ricevuto cellule T geneticamente modificate come le cellule CAR-T o le cellule T del recettore delle cellule T antigene-specifiche (TCR), le cellule T policlonali non ingegnerizzate devono costituire almeno il 50% del totale delle cellule T del sangue periferico.
• Performance status: Karnofsky o Lansky performance status (PS) >= 80% o PS 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In grado di dare il consenso informato, se il soggetto ha 18 anni o più. Verrà chiesto il consenso di un genitore o di un rappresentante legale per i pazienti di età inferiore ai 18 anni.
• DONATORE: il donatore deve essere disponibile a sottoporsi ad aferesi presso la Seattle Cancer Care Alliance, il sito di South Lake Union o presso Bloodworks Northwest.
• DONATORE: Il donatore deve essere idoneo per motivi medici a donare secondo le linee guida istituzionali Standard Practice e National Marrow Donor Program (NMDP), inclusa l'assenza di infezioni trasmissibili (epatite A, B, HIV, HTLV I/II, sifilide, West virus del Nilo [WNV] e malattia di Chagas).
• DONATORE: il donatore non deve essere omozigote rispetto al ricevente per un allele HLA comune al ricevente e al donatore. (L'omozigosi alla risoluzione antigenica è consentita.) Pertanto, le persone che sono omozigoti per qualsiasi allele HLA saranno escluse.
• DONATORE: il donatore potrebbe non essere consapevolmente imparentato con un soggetto di questo studio tramite sangue (ad es. fratello, genitore, figlio, cugino). Questo per prevenire il "reclutamento coercitivo" dei donatori.
• DONATORE: Il donatore deve avere un'età compresa tra i 18 ei 50 anni.
• DONATORE: In grado di dare il consenso informato.
• DONATORE: Non incinta o in allattamento al momento dell'aferesi.
• DONATORE: Non su prescrizione di farmaci diversi dalla pillola anticoncezionale o dalle vitamine.
• DONATORE: Il donatore deve essere sieronegativo al citomegalovirus (CMV) al momento dello screening. Affinché il prodotto venga depositato, la reazione a catena della polimerasi (PCR) del CMV eseguita il giorno dell'aferesi deve essere negativa.

Criteri di esclusione:

• - Soggetti che attualmente hanno GVHD acuta >= grado 1 o qualsiasi manifestazione di GVHD cronica oltre a sicca oculare o orale preesistente o sclerosi preesistente.
• I soggetti con sicca orale o oculare attribuibile a precedente GVHD cronica dovrebbero essere esclusi se ci sono altri segni di GVHD attiva come l'eosinofilia non spiegata da altre cause (ad es. neoplasie ricorrenti, farmaci).
• Incapacità di ridurre gradualmente la dose di corticosteroidi a =<0,25 mg/kg/die di prednisone-equivalente per un minimo di 7 giorni prima dell'infusione di cellule BPX-501. Questa determinazione sarà effettuata dal medico curante del soggetto (che gestisce la GVHD del soggetto), documentata in una nota clinica e verificata dal ricercatore principale del protocollo (Pl).
• Incapacità di interrompere tutti i farmaci immunosoppressori non steroidei (ad eccezione di beclometasone, budesonide, corticosteroidi cutanei topici, tacrolimus topico, collirio Restasis o basse dosi di glucocorticoidi e/o mineralcorticoidi somministrati per insufficienza surrenalica) per almeno 2 settimane senza sviluppo di grado 1 o maggiore GVHD acuta secondo le scale modificate Keystone e NIH GVHD Morbidity.
• L'uso di chemioterapia con analoghi delle purine (inclusa la pentostatina), alemtuzumab, globulina antitimocitaria, globulina antilinfocitica, irradiazione corporea totale e irradiazione linfoide totale in qualsiasi momento dopo l'infusione dell'innesto HCT indice. Tutti gli altri protocolli di debulking e i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi forma di innesto impoverito di cellule T ex-vivo devono essere autorizzati dal protocollo PI prima di confermare l'idoneità del soggetto per questo studio.
• Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) (inclusa leucemia rilevabile nel liquido cerebrospinale e/o cloromi solidi e/o leucemia leptomeningea) che non si è risolta con radiazioni, terapia intratecale o sistemica.
• Funzione cardiaca inadeguata definita da frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%.
• Funzione polmonare inadeguata definita da uno qualsiasi dei seguenti: volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1), capacità vitale forzata (FVC) o capacità di diffusione corretta del polmone per monossido di carbonio (DLCO) < 40% del previsto o ossigeno capillare periferico saturazione (SpO2) < 92% in aria ambiente.
• Bilirubina diretta > 3 volte il limite superiore della norma.
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) > 5 volte il limite superiore della norma.
• Creatinina > 2 volte il limite superiore della norma per l'età o in dialisi.
• Tumore maligno attivo concomitante diverso dal tumore maligno in trattamento con BPX-501.
• Infezione incontrollata, inclusa nessuna infezione fungina invasiva durante la fase di trattamento antimicotico acuto (è consentita la profilassi secondaria per l'infezione fungina) e nessuna infezione virale del tratto respiratorio che non si sia risolta come evidenziato da un aspirato nasofaringeo negativo o da un tampone nasofaringeo.
• Positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite cronica B, epatite cronica C o virus T-linfotropico umano (HTLV) pre-trapianto (per continuare lo studio, anche questo test deve essere confermato negativo entro 30 giorni prima del DLI) .
• Uomini e donne fertili che non vogliono usare contraccettivi prima, durante e per 4 mesi dopo l'infusione di BPX-501.
• Gravidanza: per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza al momento dell'arruolamento e deve essere confermato negativo entro 7 giorni prima dell'infusione di cellule T BPX-501.
• Condizioni mediche o psicologiche presenti entro 30 giorni prima dell'arruolamento che renderebbero il soggetto non idoneo alla terapia cellulare o alla partecipazione alla sperimentazione di ricerca a discrezione del PI.