Imunoterapie dárcovských lymfocytů Rivogenlecleucel v léčbě pacientů s recidivujícími rakovinami krve po transplantaci kmenových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Původní dárce HCT: Nejnovější transplantace pocházela od příbuzného nebo nepříbuzného dárce se shodou na úrovni alely s příjemcem na HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 (10/10) nebo s jedním antigenem nebo neshodou alel (9/10), nebo s jednou nebo dvěma jednotkami pupečníkové krve, které jsou individuálně na úrovni antigenu shodné s příjemcem v alespoň 4 ze 6 HLA lokusů (HLA-A, -B, -DRB1 ).
• Zdroj štěpu: Nejnovější transplantace (a jakákoli předchozí alotransplantace) byla z mobilizovaných kmenových buněk periferní krve a/nebo kostní dřeně a/nebo pupečníkové krve.
• Počet transplantací: K relapsu došlo po 1., 2. nebo 3. alogenní HCT.

• Nemoci: U subjektu došlo k relapsu nebo progresi se stejným nebo souvisejícím onemocněním, které vyvolalo předchozí alogenní HCT.

  • Leukémie (akutní myeloidní leukémie [AML], akutní lymfoblastická leukémie [ALL], chronická myeloidní leukémie [CML], chronická lymfocytární leukémie [CLL], chronická myelomonocytární leukémie [CMML], blastická plazmacytoidní dendritická buňka, bifenotypní)
  • Myelodysplazie
  • Myeloproliferativní novotvar
  • Myelodysplazie/myeloproliferativní novotvary (včetně „neklasifikovaných“).
• U subjektů s přetrvávající nebo recidivující akutní B-buněčnou lymfoblastickou leukémií musí subjekt v kterémkoli okamžiku dříve dostávat produkt T lymfocytů chimérického antigenního receptoru (CAR) a blinatumomab (ne nutně k léčbě současného relapsu nebo po současné alogenní transplantaci), pokud subjekt není způsobilý pro komerčně dostupný produkt CAR T buněk nebo blinatumomab nebo odmítne tato léčení.

• Stádium relapsu: Stádium onemocnění lze zjistit kdykoli po přihojení původních dárcovských buněk, kde přihojení je definováno jako první ze 3 po sobě jdoucích dnů absolutního počtu neutrofilů >= 500/ul bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF ) během předchozích 5 dnů. (Všimněte si, že způsobilost pro protokol nevyžaduje ANC > 500/ul v době registrace.) Subjekty s kterýmkoli z následujících stádií onemocnění jsou způsobilé pro tento protokol:

  • Přetrvávání nebo relaps morfologického onemocnění (definované jako >= 5 % blastů kostní dřeně v aspirátu nebo biopsii kostní dřeně a/nebo přítomnost cirkulujících blastů detekovaných automatickým diferenciálem nebo kontrolou filmu periferní krve a potvrzených jako maligní, a/nebo nebo >= 5 % blastů v kostní dřeni s aberantním imunofenotypem konzistentním s malignitou detekovanou průtokovou cytometrií krve nebo dřeně)
  • Přetrvávání nebo relaps extramedulárního onemocnění (např. granulocytární sarkom, leukémie cutis)
  • Nová hematologická malignita související s předchozí indikací transplantace (jako je AML vyplývající z myelodysplastického syndromu [MDS] nebo ALL vyplývající z leukémie smíšené linie [MLL]-přeuspořádaná AML), jak je uvedeno výše
• Subjekt mohl dříve dostávat DLI a/nebo předchozí geneticky modifikované DLI, jako jsou CAR-T buňky a/nebo předchozí chemoterapii jinou než purinové analogy k léčbě minimální reziduální nemoci (MRD) nebo morfologického/klinického relapsu nebo přetrvávání nemoci, ale musel mít relaps jak je definováno v určitém okamžiku po posledním HCT, který bude zařazen do této studie.
• Adekvátní chimérismus dárců HCT, jak ukazuje chimérismus T lymfocytů původního dárce (z nejnovější HCT) v periferní krvi >= 50 %. V případě dvojité transplantace pupečníku by jeden z dárců pupečníku měl tvořit >= 50 % T buněk periferní krve.
• U subjektů, které dostaly geneticky modifikované T buňky, jako jsou CAR-T buňky nebo T buňky s antigenně specifickým receptorem T-buněk (TCR), musí neupravené polyklonální T buňky tvořit alespoň 50 % celkových T-buněk periferní krve.
• Stav výkonnosti: Karnofsky nebo Lansky výkonnostní stav (PS) >= 80 % nebo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0-1.
• Schopný dát informovaný souhlas, pokud je subjektu 18 let nebo starší. U pacientů mladších 18 let bude o souhlas požádán rodič nebo zákonný zástupce.
• DÁRCE: Dárce musí být k dispozici, aby mohl podstoupit aferézu v Seattle Cancer Care Alliance, v South Lake Union nebo v Bloodworks Northwest.
• DÁRCE: Dárce musí být ze zdravotních důvodů vhodný k dárcovství v souladu s institucionálními pokyny pro standardní praxi a pokyny pro Národní program dárců dřeně (NMDP), včetně nepřítomnosti přenosných infekcí (hepatitida A, B, HIV, HTLV I/II, syfilis, West Nile virus [WNV] a Chagasova choroba).
• DÁRCE: Dárce nesmí být homozygotní s příjemcem na alele HLA, která je společná pro příjemce a dárce. (Homozygotnost při antigenním rozlišení je povolena.) Proto budou vyloučeni lidé, kteří jsou homozygotní na jakékoli HLA alele.
• DÁRCE: Dárce nemusí být vědomě příbuzný s předmětem této studie podle krve (např. sourozenec, rodič, dítě, bratranec). To má zabránit „nátlakovému náboru“ dárců.
• DÁRCE: Dárci musí být 18–50 let.
• DÁRCE: Schopný dát informovaný souhlas.
• DÁRCE: V době aferézy není těhotná ani nekojí.
• DÁRCE: Ne na žádné léky na předpis kromě antikoncepčních pilulek nebo vitamínů.
• DÁRCE: Dárce musí být v době screeningu séronegativní na cytomegalovirus (CMV). Aby byl produkt uložen do banky, musí být CMV polymerázová řetězová reakce (PCR) provedená v den aferézy negativní.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které v současné době mají >= stupeň 1 akutní GVHD nebo jakýkoli chronický projev GVHD mimo již existující oční nebo orální sicca nebo preexistující sklerózu.
• Subjekty s orální nebo oční sicca, které lze připsat předchozí chronické GVHD, by měly být vyloučeny, pokud existují jiné známky aktivní GVHD, jako je eozinofilie, která není vysvětlena jinými příčinami (např. recidivující malignita, léky).
• Neschopnost snížit dávku kortikosteroidů na =< 0,25 mg/kg/den ekvivalentu prednisonu po dobu minimálně 7 dnů před infuzí buněk BPX-501. Toto stanovení provede ošetřující lékař subjektu (který řídí GVHD subjektu), zdokumentuje se v klinické zprávě a ověří hlavní zkoušející protokolu (Pl).
• Neschopnost vysadit všechna nesteroidní imunosupresiva (kromě beklometazonu, budesonidu, topických kožních kortikosteroidů, topického takrolimu, očních kapek Restasis nebo nízkých dávek glukokortikoidů a/nebo mineralokortikoidů podávaných při nedostatečnosti nadledvin) po dobu alespoň 2 týdnů bez rozvoje stupně 1 nebo větší akutní GVHD podle modifikovaných škál Morbidity Keystone a NIH GVHD.
• Použití chemoterapie purinovými analogy (včetně pentostatinu), alemtuzumabu, antithymocytárního globulinu, antilymfocytárního globulinu, ozáření celého těla a celkového ozáření lymfoidů kdykoli po infuzi indexového HCT štěpu. Všechny ostatní protokoly pro odstranění objemu a pacienti, kteří dostali jakoukoli formu ex-vivo štěpu s deplecí T-buněk, by měli být vyčištěni protokolem PI před potvrzením způsobilosti subjektu pro tuto studii.
• Leukémie centrálního nervového systému (CNS) (včetně leukémie detekovatelné v mozkomíšním moku a/nebo pevných chloromech a/nebo leptomeningeální leukémie), která nezmizela ozařováním, intratekální nebo systémovou terapií.
• Neadekvátní srdeční funkce definovaná ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 %.
• Neadekvátní plicní funkce definovaná jedním z následujících: usilovný výdechový objem za jednu sekundu (FEV1), usilovná vitální kapacita (FVC) nebo korigovaná difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) < 40 % předpokládané hodnoty nebo periferní kapilární kyslík saturace (SpO2) < 92 % na vzduchu v místnosti.
• Přímý bilirubin > 3 x horní hranice normy.
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) > 5 x horní hranice normy.
• Kreatinin > 2 x horní hranice normálu pro věk nebo na dialýze.
• Souběžná aktivní malignita jiná než malignita léčená BPX-501.
• Nekontrolovaná infekce, včetně žádné invazivní plísňové infekce během fáze akutní antimykotické léčby (sekundární profylaxe plísňové infekce je povolena) a žádná virová infekce dýchacích cest, která nevymizela, jak bylo prokázáno negativním nasofaryngeálním aspirátem nebo výtěrem z nosohltanu.
• Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), chronickou hepatitidu B, chronickou hepatitidu C nebo lidský T-lymfotropní virus (HTLV) před transplantací (Chcete-li pokračovat ve studii, toto testování musí být potvrzeno jako negativní do 30 dnů před DLI) .
• Plodní muži a ženy neochotní používat antikoncepci před, během a 4 měsíce po infuzi BPX-501.
• Těhotenství: U žen ve fertilním věku je při zápisu vyžadován těhotenský test, který musí být potvrzen jako negativní do 7 dnů před infuzí T buněk BPX-501.
• Zdravotní nebo psychologické stavy přítomné do 30 dnů před zařazením, které by způsobily, že subjekt není vhodný pro buněčnou terapii nebo pro účast ve výzkumné studii podle uvážení PI.