Эволокумаб для снижения PCSK9 при раннем остром сепсисе (исследование PLEASe) (PLEASe)
2 марта 2020 г. обновлено: john boyd, University of British Columbia
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2а эффективности и безопасности эволокумаба для снижения PCSK9 при раннем остром сепсисе
В этом исследовании оценивается использование эволокумаба, одобренного и продаваемого в настоящее время биологического препарата, новым способом.
Пациенты, которые обращаются в отделение неотложной помощи или отделение интенсивной терапии (ОИТ) с тяжелой инфекцией, имеют право на участие.
Либо пациент, либо назначенное им лицо, принимающее решения, будут запрошены для получения согласия.
Если они решат участвовать, им будет назначена либо разовая доза эволокумаба, либо более высокая разовая доза эволокумаба, либо одна доза плацебо.
За участниками будут следить во время их пребывания в отделении интенсивной терапии, и они получат дополнительные телефонные звонки на 28-й и 90-й день.
Обзор исследования
Подробное описание
Эволокумаб в настоящее время одобрен и продается в США и Канаде для снижения уровня холестерина.
Эволокумаб представляет собой моноклональное антитело против PSCK9 и функционирует путем связывания PSCK9 (ингибитора удаления ЛПНП) и блокирования его функции.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что, поскольку эволокумаб увеличивает скорость удаления липопротеинов низкой плотности из организма, он также может способствовать увеличению удаления бактериальных компонентов, которые связаны с циркулирующими липидами во время сепсиса.
Быстрое удаление этих бактериальных компонентов может предотвратить сильный и быстрый иммунный ответ, который часто приводит к недостаточности органов и смерти у пациентов с сепсисом.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
36
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
British Columbia
-
Surrey, British Columbia, Канада, V3V 1Z2
- Еще не набирают
- Surrey Memorial Hospital
-
Главный следователь:
- Gregory Haljan, MD
-
Vancouver, British Columbia, Канада, V6Z 1Y6
- Рекрутинг
- St. Paul's Hospital
-
Главный следователь:
- John Boyd, MD
-
Vancouver, British Columbia, Канада, V6Z 1Y6
- Еще не набирают
- Vancouver General Hospital
-
Главный следователь:
- Donald Griesdale, MD
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
19 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Подписанное информированное согласие
- Не моложе 19 лет
- Известная или предполагаемая инфекция
А ТАКЖЕ одна или несколько из следующих дисфункций органов, обусловленных сепсисом:
- Сердечно-сосудистая рефрактерная гипотензия (систолическое артериальное давление (САД) < 90 мм рт. ст. или среднее артериальное давление (САД) < 60 мм рт. ст., несмотря на внутривенное введение не менее 30 мл/кг жидкости) или использование вазопрессоров для поддерживать САД > 90 мм рт. ст. или САД > 60 мм рт. ст., или;
- Дыхательная система: PaO2/FiO2 < 300 или PaO2/FiO2 < 200, если легкие являются единственным органом с дисфункцией, или SaO2:FiO2 150
Критерий исключения:
- Известная беременность
- Лежащая в основе тяжелая застойная сердечная недостаточность (NYHA IV), тяжелая ХОБЛ (необходимость постоянной подачи кислорода или искусственной вентиляции легких), тяжелое заболевание печени (класс C по Чайлд-Пью), рак, требующий химиотерапии или трансплантации (костный мозг, сердце , легкие, печень, поджелудочная железа или тонкая кишка) за последние 6 месяцев или, вероятно, в течение следующих 6 месяцев
- Предыдущий эпизод сепсиса во время этой госпитализации
- Абсолютное количество нейтрофилов < 500/мм³
- Количество CD4 < 50/мм³
- Лечащий врач считает агрессивное лечение неприемлемым (т. нет приверженности к активному уходу)
- Участие в другом интервенционном исследовании наркотиков в течение предыдущего 1 месяца
- Аллергия на исследуемый препарат или любой из его компонентов
- Кормление грудью
- Подписали форму отказа от реанимации (DNR)
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Малая доза
Эта группа лечения получит самую высокую дозу эволокумаба, которая в настоящее время продается и одобрена: 420 мг.
Дозу вводят единовременно в течение 4 часов после рандомизации.
Доза будет вводиться посредством трех подкожных инъекций, каждая в разные квадранты живота.
|
Три предварительно заполненных закрытых шприца для подкожных инъекций в брюшную полость.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Высокая доза
Эта группа лечения будет получать двойную максимальную дозу эволокумаба, продаваемую и одобренную в настоящее время: 840 мг.
Дозу вводят единовременно в течение 4 часов после рандомизации.
Доза будет вводиться посредством трех подкожных инъекций, каждая в разные квадранты живота.
|
Три предварительно заполненных закрытых шприца для подкожных инъекций в брюшную полость.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
В эту лечебную руку будет вводиться физиологический раствор.
Дозу вводят единовременно в течение 4 часов после рандомизации.
Доза будет вводиться посредством трех подкожных инъекций, каждая в разные квадранты живота.
|
Без консервантов 0,9% хлорид натрия.
Три предварительно заполненных закрытых шприца для подкожных инъекций в брюшную полость.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь под кривыми LTA и LPS плазмы
Временное ограничение: 7 дней или меньше (поскольку данные об участниках собираются только во время их госпитализации в отделение интенсивной терапии, они могут быть выписаны или переведены в другую палату до 7-го дня, поэтому последующие временные точки не будут собираться)
|
Определите, снижает ли эволокумаб уровни бактериального LPS и LTA в плазме через 6, 24, 48 и 72 часа и на 7-й день, сравнив площадь под операционной кривой между группами.
|
7 дней или меньше (поскольку данные об участниках собираются только во время их госпитализации в отделение интенсивной терапии, они могут быть выписаны или переведены в другую палату до 7-го дня, поэтому последующие временные точки не будут собираться)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровни холестерина ЛПНП
Временное ограничение: 7 дней или меньше (поскольку данные об участниках собираются только во время их госпитализации в отделение интенсивной терапии, они могут быть выписаны или переведены в другую палату до 7-го дня, поэтому последующие временные точки не будут собираться)
|
Измеряйте уровни (концентрация; т.е.
мкг/мл) холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) через 24, 48 и 72 часа и на 7-й день, и сравните площадь под кривой цитокинов плазмы между группами.
|
7 дней или меньше (поскольку данные об участниках собираются только во время их госпитализации в отделение интенсивной терапии, они могут быть выписаны или переведены в другую палату до 7-го дня, поэтому последующие временные точки не будут собираться)
|
|
Уровни цитокинов ИЛ-6, ФНО-альфа и ИЛ-8
Временное ограничение: 7 дней или меньше (поскольку данные об участниках собираются только во время их госпитализации в отделение интенсивной терапии, они могут быть выписаны или переведены в другую палату до 7-го дня, поэтому последующие временные точки не будут собираться)
|
Измеряйте уровни (концентрация; т.е.
мкг/мл) цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа и ИЛ-8) через 24, 48 и 72 часа и на 7-й день, и сравните площадь под кривой цитокинов плазмы между группами.
|
7 дней или меньше (поскольку данные об участниках собираются только во время их госпитализации в отделение интенсивной терапии, они могут быть выписаны или переведены в другую палату до 7-го дня, поэтому последующие временные точки не будут собираться)
|
|
Концентрация циркулирующего эволокумаба и циркулирующего свободного PCSK9 у пациентов с сепсисом
Временное ограничение: 7 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 7-го дня)
|
Оцените концентрацию (например,
мкмоль/л) циркулирующего эволокумаба и свободного (несвязанного антителами) PCSK9 у пациентов с сепсисом, получавших эволокумаб, и по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо.
|
7 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 7-го дня)
|
|
Cmax циркулирующего эволокумаба и циркулирующего свободного PCSK9 у пациентов с сепсисом
Временное ограничение: 7 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 7-го дня)
|
Оцените Cmax циркулирующего эволокумаба и свободного (несвязанного антителами) PCSK9 у пациентов с сепсисом, получавших эволокумаб, и сравните с контрольной группой, получавшей плацебо.
|
7 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 7-го дня)
|
|
Дни жизни
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения количества дней жизни в течение 28 дней с лечебной группой.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения 28-дневной смертности
Временное ограничение: 28 дней
|
Определите, существуют ли различия в показателях смертности через 28 дней между группами лечения.
|
28 дней
|
|
Уровень органной дисфункции
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения количества дней без органной дисфункции (сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, гематологической и печеночной) в течение 28 дней с группой лечения.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Уровень поддержки органов
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения количества дней без поддержки органов (вазопрессоры, вентиляция легких и заместительная почечная терапия (ЗПТ)) в течение 28 дней с группой лечения.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения жизненно важных функций: лактат
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения уровня лактата в плазме (ммоль/л) с группой лечения.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения в жизненно важных показателях: доза норадреналина
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения уровня норадреналина (мкг/мин) с группой лечения.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения жизненно важных функций: среднее артериальное давление
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения средних уровней артериального давления (мм рт. ст.) с группой лечения.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения в жизненно важных показателях: частота сердечных сокращений
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения частоты сердечных сокращений (ударов в минуту) с группой лечения.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения жизненно важных функций: частота дыхания
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения частоты дыхания (количество вдохов в минуту) с группой лечения.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения жизненно важных органов: температура
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения температуры (градусы Цельсия) с лечебной группой.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения жизненно важных функций: баланс жидкости
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения баланса жидкости (литры) с лечебной группой.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Изменения жизненно важных функций: диурез
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Определите, связаны ли изменения диуреза (литры) с лечебной группой.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Показатели безопасности: количество нежелательных явлений, связанных с лечением, ранжированных по степени тяжести.
Временное ограничение: С 1 по 90 день
|
Отслеживайте и подсчитывайте по категориям, а также оценивайте тяжесть и серьезность любых неблагоприятных событий, связанных с вмешательством, которое происходит в этой критической и ранее не проверенной популяции.
|
С 1 по 90 день
|
|
Показатели безопасности: изменения количества клеток крови
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Документируйте изменения количества клеток крови (клетки/мл), включая лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, и определяйте, связаны ли клинически значимые изменения с лечением.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Показатели безопасности: изменения коагуляции
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Документируйте изменения коагуляции крови, измеряя протромбиновое время (PT) и частичное тромбопластиновое время (PTT).
Оба измерения определяют время до свертывания крови (в секундах) для различных факторов свертывания крови, а затем используются для расчета международного нормализованного отношения (МНО), которое помогает отслеживать эффекты препаратов, разжижающих кровь, и определять, связаны ли клинически значимые изменения с лечением.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Показатели безопасности: изменения в аналитах крови
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Документируйте изменения концентрации (например,
мкмоль/мл) аналитов крови, включая гемоглобин, глюкозу, гликированный гемоглобин, калий, натрий, хлорид, бикарбонат, креатинин, кальций, трипонин, магний, аминотрансферазу и аланинаминотрансферазу, и определить, связаны ли клинически значимые изменения с лечением.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Показатели безопасности: изменения плотности мочи
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Задокументируйте изменения удельного веса мочи (плотность по отношению к воде) и определите, связаны ли клинически значимые изменения с лечением.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Показатели безопасности: изменение рН мочи
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Задокументируйте изменения pH мочи и определите, связаны ли клинически значимые изменения с лечением.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Показатели безопасности: изменение концентрации кетонов в моче
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Документируйте изменения концентрации кетонов (например,
мкмоль/л) в моче и определить, связаны ли клинически значимые изменения с лечением.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
|
Показатели безопасности: при необходимости задокументируйте другие аномалии мочи.
Временное ограничение: 28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Задокументируйте наличие крови, нитритов, бактерий или мочевых цилиндров в моче (да или нет) и определите, связаны ли клинически значимые изменения с лечением.
|
28 дней или меньше (может быть выписан из реанимации до 28 дня)
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: John Boyd, MD, University of British Columbia, Providence Health Care
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Walley KR, Thain KR, Russell JA, Reilly MP, Meyer NJ, Ferguson JF, Christie JD, Nakada TA, Fjell CD, Thair SA, Cirstea MS, Boyd JH. PCSK9 is a critical regulator of the innate immune response and septic shock outcome. Sci Transl Med. 2014 Oct 15;6(258):258ra143. doi: 10.1126/scitranslmed.3008782.
- Cirstea M, Walley KR, Russell JA, Brunham LR, Genga KR, Boyd JH. Decreased high-density lipoprotein cholesterol level is an early prognostic marker for organ dysfunction and death in patients with suspected sepsis. J Crit Care. 2017 Apr;38:289-294. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.11.041. Epub 2016 Dec 7.
- Roveran Genga K, Lo C, Cirstea M, Zhou G, Walley KR, Russell JA, Levin A, Boyd JH. Two-year follow-up of patients with septic shock presenting with low HDL: the effect upon acute kidney injury, death and estimated glomerular filtration rate. J Intern Med. 2017 May;281(5):518-529. doi: 10.1111/joim.12601. Epub 2017 Mar 19.
- Levels JH, Abraham PR, van den Ende A, van Deventer SJ. Distribution and kinetics of lipoprotein-bound endotoxin. Infect Immun. 2001 May;69(5):2821-8. doi: 10.1128/IAI.69.5.2821-2828.2001.
- Levels JH, Abraham PR, van Barreveld EP, Meijers JC, van Deventer SJ. Distribution and kinetics of lipoprotein-bound lipoteichoic acid. Infect Immun. 2003 Jun;71(6):3280-4. doi: 10.1128/IAI.71.6.3280-3284.2003.
- Levels JH, Marquart JA, Abraham PR, van den Ende AE, Molhuizen HO, van Deventer SJ, Meijers JC. Lipopolysaccharide is transferred from high-density to low-density lipoproteins by lipopolysaccharide-binding protein and phospholipid transfer protein. Infect Immun. 2005 Apr;73(4):2321-6. doi: 10.1128/IAI.73.4.2321-2326.2005.
- Topchiy E, Cirstea M, Kong HJ, Boyd JH, Wang Y, Russell JA, Walley KR. Lipopolysaccharide Is Cleared from the Circulation by Hepatocytes via the Low Density Lipoprotein Receptor. PLoS One. 2016 May 12;11(5):e0155030. doi: 10.1371/journal.pone.0155030. eCollection 2016. Erratum In: PLoS One. 2016;11(7):e0160326.
- Boyd JH, Fjell CD, Russell JA, Sirounis D, Cirstea MS, Walley KR. Increased Plasma PCSK9 Levels Are Associated with Reduced Endotoxin Clearance and the Development of Acute Organ Failures during Sepsis. J Innate Immun. 2016;8(2):211-20. doi: 10.1159/000442976. Epub 2016 Jan 13.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
11 февраля 2019 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
11 февраля 2021 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
11 февраля 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
5 марта 2019 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
7 марта 2019 г.
Первый опубликованный (Действительный)
11 марта 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
3 марта 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
2 марта 2020 г.
Последняя проверка
1 марта 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- H18-00917
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Да
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .