Акситиниб и авелумаб в лечении пациентов с рецидивирующей или метастатической аденоидно-кистозной карциномой

Критерии включения:

• Статус эффективности ECOG Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1
• Гистологически подтвержденная рецидивирующая или метастатическая аденоидно-кистозная карцинома, не поддающаяся лечебному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1
• Доказательства прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев после включения в исследование или ухудшение симптомов, связанных с заболеванием.
• Ранее нелеченные субъекты и субъекты, получавшие любое количество предшествующих линий терапии, имеют право на участие.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл (возможно переливание)
• Общий уровень билирубина = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) = < 2,5 х ВГН или уровни АСТ и АЛТ = < 5 х ВГН (для субъектов с документально подтвержденным метастазированием в печень)
• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения)
• Должен иметь архивную ткань (фиксированную формалином, залитую парафином [FFPE] ткань — минимум 15 неокрашенных предметных стекол) или быть готовым пройти биопсию
• Для пациентов, получающих антитерапевтическую коагуляцию, пациенты должны находиться на стабильном антикоагулянтном режиме, а международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должно быть = < 1,5 верхней границы нормы.
• Женщины детородного возраста не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче и должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции в течение как минимум двух недель до приема исследуемого препарата и до истечения 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Приемлемые методы контрацепции включают полное и истинное половое воздержание, гормональные контрацептивы, не склонные к межлекарственным взаимодействиям (внутриматочная система [ВМС], левоноргестреловая внутриматочная система [Мирена], инъекции медроксипрогестерона [Депо-Провера]), внутриматочное введение медных колец. -маточные контрацептивы и вазэктомированный партнер. Все гормональные методы контрацепции должны использоваться в сочетании с использованием презерватива их половым партнером-мужчиной. Женщины детородного возраста определяются как те, кто не является хирургически стерильным (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или в постменопаузе (определяется как 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины).
• Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Должны также применяться следующие возрастные требования: Женщины моложе 50 лет: они считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) также должны быть в постменопаузальном диапазоне (согласно учреждению). Женщины >= 50 лет: они будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов или у них была радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией > 1 года назад, или у вас была вызванная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года с момента последней менструации, или у вас была хирургическая стерилизация путем двусторонней овариэктомии или гистерэктомии
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать адекватные средства контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Адекватные методы контрацепции включают: противозачаточные таблетки (например, комбинированные оральные контрацептивы), барьерная защита (например, презерватив плюс спермицид, цервикальный/сводчатый колпачок или внутриматочная спираль) и воздержание. Пациенты не должны быть отцами в течение 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата. Пациенты должны воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Если пациенты мужского пола желают стать отцами, им следует посоветовать организовать замораживание образцов спермы до начала приема исследуемого препарата.
• Для пациентов с артериальной гипертензией при включении в исследование должно быть артериальное давление < 140/90.
• Скорректированный интервал QT (QTc) <470 мс

Критерий исключения:

• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация)
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита
• Инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) при скрининге (положительный результат на поверхностный антиген ВГВ или рибонуклеиновую кислоту ВГС [РНК], если скрининговый тест на антитела к ВГС положительный)
• Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (Национальный институт рака [NCI], Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 4.03, класс >= 3)
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> = класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) II) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (класс NCI CTCAE v. 4.03 > 1); тем не менее, алопеция, сенсорная невропатия степени = < 2 или другая степень = < 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.). Разрешена антигипертензивная терапия для поддержания систолического артериального давления < 140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления < 90 мм рт. ст.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Пациенты с базовой электрокардиографией (ЭКГ), демонстрирующей QTc> 470 мс
• Серьезная незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Протеинурия по данным тест-полоски для мочи или более 1 г белка в моче, собранной за 24 часа. Все пациенты с >= 2+ белка в анализе мочи с полосками на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи на белок.
• Признаки геморрагического диатеза или клинически значимой коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.
• Субъект с неконтролируемым судорожным расстройством, активным неврологическим заболеванием или активным поражением центральной нервной системы (ЦНС), за исключением лиц, ранее получавших лечение метастазами в ЦНС, бессимптомных и не нуждающихся в более высоких дозах кортикостероидов (указано для уменьшения отека мозга) чем эквивалент 10 мг перорального преднизолона в день или противосудорожного препарата в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Злокачественные новообразования в анамнезе или злокачественные новообразования в стадии ремиссии < 2 лет. Адекватное лечебное намерение лечило немеланомный рак кожи начальной стадии; in situ карцинома шейки матки; карцинома молочной железы in situ; локальный рак мочевого пузыря низкой степени злокачественности; и рак предстательной железы с низким риском, за которым ведется активное наблюдение, будет разрешен
• Беременные женщины исключены из этого исследования. По механизму действия. Авелумаб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В моделях на животных сигнальный путь PD-1/PD-L1 важен для поддержания беременности за счет индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Известно, что иммуноглобулины IgG1 человека проникают через плаценту. Следовательно, авелумаб может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Было показано, что блокада передачи сигналов PD-L1 на мышиных моделях беременности нарушает толерантность к плоду и приводит к увеличению числа потерь плода. Таким образом, потенциальные риски применения авелумаба во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождений. Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения авелумабом и в течение как минимум одного месяца после приема последней дозы авелумаба.
• Кормящие женщины: информации о присутствии авелумаба в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока нет. Поскольку многие лекарственные препараты, в том числе антитела, выделяются с грудным молоком, посоветуйте кормящей женщине не кормить грудью во время лечения и в течение по крайней мере одного месяца после приема последней дозы авелумаба из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании.
• Предшествующее лечение ингибитором иммунных контрольных точек (например, анти-PD-1/PD-L1)
• Предшествующее лечение ингибиторами VEGF или VEGFR (например, ленватиниб, бевацизумаб)