Axitinib 和 Avelumab 治疗复发或转移性腺样囊性癌患者

纳入标准：

• 东部合作肿瘤组 ECOG 体能状态 0 或 1
• 组织学证实的复发性或转移性腺样囊性癌不适合根治性手术或放疗
• 符合 RECIST 1.1 的可测量疾病
• 研究登记后 6 个月内疾病进展或疾病相关症状恶化的证据
• 以前未治疗的受试者和接受过任何数量的先前治疗线治疗的受试者均符合条件
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（可能已输血）
• 总胆红素水平 =< 1.5 x 正常 (ULN) 范围上限
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平 =< 2.5 x ULN 或 AST 和 ALT 水平 =< 5 x ULN（对于有肝脏转移性疾病记录的受试者）
• 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）估算的肌酐清除率 >= 30 mL/min
• 必须有存档组织（可用福尔马林固定、石蜡包埋 [FFPE] 组织——至少 15 张未染色的载玻片）或愿意接受活检
• 对于接受抗凝治疗的患者，患者必须接受稳定的抗凝治疗，国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 必须 =< 1.5 正常上限
• 有生育能力的女性不得进行母乳喂养，并且血清或尿液妊娠试验必须呈阴性，并且必须同意在接受研究药物治疗前至少两周使用高效避孕措施，直至停用研究药物治疗后 30 天。 可接受的避孕方法包括完全和真正的性禁欲、不易发生药物相互作用的激素避孕药（子宫内系统 [IUS] 左炔诺孕酮子宫内系统 [Mirena]、甲羟孕酮注射 [Depo-Provera]）、铜带避孕环- 子宫装置和输精管结扎的伴侣。 所有激素避孕方法都应与男性性伴侣使用安全套结合使用。 有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为 12 个月无月经且无其他医学原因）的女性
• 如果妇女在过去 12 个月内没有其他医学原因而闭经，则将被视为绝经后妇女。 还必须适用以下特定年龄要求： 50 岁以下的女性：如果她们在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则她们将被视为绝经后。 促黄体激素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 的水平也必须在绝经后的范围内（根据机构）。 ≥ 50 岁的女性：如果她们在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，或者末次月经 > 1 年前进行过放射诱导的卵巢切除术，则她们将被视为绝经后，或自上次月经以来间隔 > 1 年的化疗引起的绝经，或通过双侧卵巢切除术或子宫切除术进行手术绝育
• 与有生育能力的女性伴侣有性行为的未绝育男性必须在研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内采取充分的避孕措施。 适当的避孕方法包括：避孕药（例如 复方口服避孕药）、屏障保护（例如 避孕套加杀精剂、宫颈/穹窿帽或宫内节育器）和禁欲。 患者在完成研究药物治疗后 6 个月内不应成为孩子的父亲。 从给药开始到停用研究药物后 6 个月，患者应避免捐献精子。 如果男性患者希望生育孩子，应建议他们在研究药物开始前安排冷冻精子样本
• 对于高血压患者，进入研究时血压必须 < 140/90
• 校正后的 QT 间期 (QTc) < 470 毫秒

排除标准：

• 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇 =< 10 mg/天泼尼松或等效药物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件
• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植
• 需要全身治疗的活动性感染
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症
• 筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV 核糖核酸 [RNA] 呈阳性）
• avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外
• 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]4.03 等级 >= 3）
• 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（>= 纽约心脏协会分类等级） II)，或严重的心律失常需要药物治疗
• 与先前治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v. 4.03 等级 > 1）；但是，根据研究者的判断，脱发、感觉神经病变等级 =< 2 或其他等级 =< 2 不构成安全风险是可以接受的
• 高血压控制不当（定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg）。 允许进行抗高血压治疗以维持收缩压 < 140 mmHg 和/或舒张压 < 90 mmHg
• 既往有高血压危象或高血压脑病史
• 基线心电图 (EKG) 显示 QTc > 470 ms 的患者
• 严重的不愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
• 尿液试纸显示蛋白尿或 24 小时尿液收集中蛋白含量 > 1 g。 所有在基线时试纸尿液分析中蛋白质 >= 2+ 的患者都必须进行 24 小时尿液收集以获取蛋白质
• 出血素质或临床显着凝血病的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 其他严重的急性或慢性疾病，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究
• 患有不受控制的癫痫症、活动性神经系统疾病或活动性中枢神经系统 (CNS) 受累的受试者，但既往接受过 CNS 转移治疗、无症状且不需要皮质类固醇剂量（表明可减轻脑水肿）的个体除外在研究药物首次给药前至少 2 周内每天服用相当于 10 毫克口服泼尼松或抗癫痫药的药物
• 正在进行的恶性肿瘤或缓解期 < 2 年的恶性肿瘤的病史。 充分治愈意图治疗初期非黑色素瘤皮肤癌；宫颈原位癌；原位乳腺癌；低级别局部膀胱癌；接受主动监测的低风险前列腺癌将被允许
• 孕妇被排除在本研究之外。 根据其作用机制。 给孕妇服用 Avelumab 可能会造成胎儿伤害。 在动物模型中，PD-1/PD-L1 信号通路通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受，在维持妊娠中起着重要作用。 已知人 IgG1 免疫球蛋白可穿过胎盘。 因此，avelumab 有可能从母亲传播给发育中的胎儿。 PD-L1 信号通路的阻断已在小鼠妊娠模型中显示会破坏对胎儿的耐受性并导致胎儿丢失的增加。 因此，怀孕期间给予 avelumab 的潜在风险包括流产或死产率增加。 忠告有生殖潜能的女性在用avelumab治疗期间和最后一次avelumab给药后至少一个月使用有效避孕
• 哺乳期女性：没有关于 avelumab 在人乳汁中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量影响的信息。 由于包括抗体在内的许多药物会分泌到人乳中，建议哺乳期妇女在治疗期间和最后一次服用 avelumab 后至少一个月内不要母乳喂养，因为母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应
• 先前使用免疫检查点抑制剂治疗（例如 抗 PD-1/PD-L1)
• 之前接受过 VEGF 或 VEGFR 抑制剂治疗（例如 乐伐替尼、贝伐珠单抗）