Axitinib és avelumab visszatérő vagy metasztatikus adenoid cisztás karcinómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1
• Szövettanilag igazolt visszatérő vagy metasztatikus adenoid cisztás karcinóma, amely nem alkalmas gyógyító szándékú műtétre vagy sugárkezelésre
• Mérhető betegség RECIST-enként 1.1
• A betegség progressziójának bizonyítéka a vizsgálatba való felvételtől számított 6 hónapon belül vagy a betegséggel összefüggő tünetek súlyosbodásával
• Korábban nem kezelt alanyok és tetszőleges számú korábbi terápiás vonallal kezelt alanyok jogosultak
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dl (lehet, hogy transzfundált)
• A teljes bilirubinszint a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) szintje = < 2,5 x ULN vagy AST és ALT szint = < 5 x ULN (dokumentált májbetegségben szenvedő betegeknél)
• Becsült kreatinin-clearance >= 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet (vagy helyi intézményi standard módszer) szerint
• Rendelkezik archív szövettel (formalinban rögzített, paraffinba ágyazott [FFPE] szövet áll rendelkezésre – legalább 15 festetlen tárgylemez), vagy hajlandónak kell alávetni a biopsziát
• Az antiterápiás véralvadásban részesülő betegeknek stabil antikoaguláns kezelésben kell részesülniük, és a nemzetközi normalizált aránynak (INR) vagy az aktivált parciális tromboplasztin időnek (aPTT) a normál érték felső határának 1,5-nél kisebbnek kell lennie.
• A fogamzóképes korú nők nem szoptathatnak, és negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük, és bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába legalább két hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt, a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő 30 napig. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik a teljes és valódi szexuális absztinencia, a hormonális fogamzásgátlók, amelyek nem hajlamosak gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokra (intrauterin rendszer [IUS] levonorgestrel intrauterin rendszer [Mirena], medroxiprogeszteron injekció [Depo-Provera]), rézszalagos intravénás -uterin eszközök, és vazectomizált partner. Az összes hormonális fogamzásgátlási módszert a férfi szexuális partner óvszerhasználatával együtt kell alkalmazni. Fogamzóképes korú nőnek minősülnek azok, akik nem műtétileg sterilek (azaz kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás) vagy posztmenopauzás (definíció szerint 12 hónapos menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül).
• A nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az elmúlt 12 hónapban amenorrhoiában szenvedtek alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelményeknek is érvényesülniük kell: 50 év alatti nők: posztmenopauzásnak minősülnek, ha az elmúlt 12 hónapban vagy tovább amenorrhoeás állapotban voltak az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően. A luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének szintén a menopauza utáni tartományban kell lennie (az intézmény szerint). 50 év feletti nők: posztmenopauzásnak minősülnek, ha az elmúlt 12 hónapban amenorrhoeás állapotba kerültek az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, vagy ha sugárzás okozta peteeltávolításon esett át az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt, az utolsó menzesz óta több mint 1 év telt el, vagy műtéti sterilizáláson esett át kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás
• Azoknak a nem sterilizált férfiaknak, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes nőpartnerrel, megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napon belül. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek a következők: fogamzásgátló tabletták (pl. kombinált orális fogamzásgátló tabletta), gátvédelem (pl. óvszer plusz spermicid, méhnyak/boltozat sapka vagy méhen belüli eszköz), és az absztinencia. A betegek nem vállalhatnak gyermeket a vizsgálati gyógyszeres kezelés befejezése után 6 hónapig. A betegeknek tartózkodniuk kell a sperma adományozásától az adagolás kezdetétől a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő 6 hónapig. Ha a férfi betegek gyermeket szeretnének szülni, javasolni kell nekik, hogy gondoskodjanak a spermiumminták lefagyasztásáról a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt.
• A magas vérnyomásban szenvedő betegek vérnyomásának a vizsgálatba való belépéskor 140/90-nél kisebbnek kell lennie
• Korrigált QT intervallum (QTc) < 470 msec

Kizárási kritériumok:

• Az immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi használata, KIVÉVE az alábbiakat:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban = < 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia [CT] szkennelési előmedikáció)
• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligoban, pikkelysömörben vagy immunszuppresszív kezelést nem igénylő pajzsmirigy-túlműködésben szenvedő betegek jogosultak.
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív lett a teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV ribonukleinsav [RNS], ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív)
• Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verzió [v]4.03 fokozat >= 3)
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (>= New York Heart Association osztályozási osztály II), vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v. 4.03 fokozat > 1); azonban az alopecia, a szenzoros neuropátia fokozata = < 2 vagy más fokozat = < 2, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot
• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm). A szisztolés vérnyomás < 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm tartása érdekében vérnyomáscsökkentő terápia megengedett
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• Betegek, akiknél a kiindulási elektrokardiográfiás (EKG) QTc > 470 ms
• Súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
• Proteinuria, amelyet a vizeletmérő pálca vagy > 1 g fehérje mutat 24 órás vizeletgyűjtés során. Minden olyan betegnél, akinek a vizsgálat kezdetekor a mérőpálca vizeletvizsgálata során több mint 2 fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesnie fehérje szempontjából
• Vérzéses diathesis vagy klinikailag jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve az immun vastagbélgyulladást, gyulladásos bélbetegséget, immun pneumonitist, tüdőfibrózist vagy pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Kontrollálatlan rohamzavarban, aktív neurológiai betegségben vagy aktív központi idegrendszeri (CNS) érintett személy, kivéve azokat az egyéneket, akik korábban központi idegrendszeri metasztázisban szenvedtek, tünetmentesek, és nincs szükségük nagyobb dózisú kortikoszteroidra (az agyödéma csökkentésére). mint napi 10 mg orális prednizon vagy görcsroham elleni gyógyszer egyenértéke legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• Folyamatos rosszindulatú vagy remisszióban lévő rosszindulatú daganatok anamnézisében < 2 év. Megfelelően gyógyító szándékkal kezelt kezdeti stádiumú, nem melanómás bőrrák; in situ méhnyak karcinóma; emlőkarcinóma in situ; alacsony fokú helyi hólyagrák; és az alacsony kockázatú prosztatarák aktív felügyelet alatt áll
• A terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból. Hatásmechanizmusa alapján. Az avelumab magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. Állatmodellekben a PD-1/PD-L1 jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik a terhesség fenntartásában a magzati szövetekkel szembeni anyai immuntolerancia kiváltásán keresztül. A humán IgG1 immunglobulinokról ismert, hogy átjutnak a placentán. Ezért az avelumab átterjedhet az anyáról a fejlődő magzatra. A PD-L1 jelátvitel blokkolása a terhesség egérmodelljeiben kimutatták, hogy megzavarja a magzat toleranciáját, és növeli a magzati veszteséget. Ezért az avelumab terhesség alatti alkalmazásának lehetséges kockázatai közé tartozik a megnövekedett abortusz vagy halvaszületés. Javasolja a szaporodóképes nőstényeknek, hogy használjanak hatékony fogamzásgátlást az avelumab-kezelés alatt és legalább egy hónapig az utolsó avelumab adag beadása után
• Szoptató nőstények: Nincs információ az avelumab anyatejben való jelenlétéről, a szoptatott csecsemőre gyakorolt ​​hatásáról vagy a tejtermelésre gyakorolt ​​hatásáról. Mivel számos gyógyszer, beleértve az antitesteket is, kiválasztódik az anyatejbe, javasolja a szoptató nőknek, hogy ne szoptassanak a kezelés alatt és az utolsó avelumab adag bevétele után legalább egy hónapig, mivel a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatások léphetnek fel.
• Előzetes immunkontroll-gátló kezelés (pl. anti-PD-1/PD-L1)
• Előzetes VEGF- vagy VEGFR-gátló kezelés (pl. lenvatinib, bevacizumab)