Axitinib y avelumab en el tratamiento de pacientes con carcinoma adenoide quístico metastásico o recidivante

Criterios de inclusión:

• Estado funcional ECOG del Grupo Oncológico Cooperativo del Este 0 o 1
• Carcinoma adenoide quístico recurrente o metastásico confirmado histológicamente no susceptible de cirugía con intención curativa o radioterapia
• Enfermedad medible según RECIST 1.1
• Evidencia de progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio o empeoramiento de los síntomas relacionados con la enfermedad
• Los sujetos no tratados previamente y los sujetos tratados con cualquier cantidad de líneas de terapia anteriores son elegibles
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL (puede haber sido transfundida)
• Nivel de bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
• Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN o niveles de AST y ALT = < 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado)
• Aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)
• Debe tener tejido de archivo (tejido fijado en formalina e incluido en parafina [FFPE] disponible, mínimo de 15 portaobjetos sin teñir) o estar dispuesto a someterse a una biopsia
• Para los pacientes que reciben coagulación antiterapéutica, los pacientes deben estar en un régimen anticoagulante estable y el índice normalizado internacional (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) debe ser = < 1,5 límite superior normal
• Las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante un mínimo de dos semanas antes de recibir el medicamento del estudio hasta 30 días después de la interrupción del medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia sexual verdadera y total, anticonceptivos hormonales que no son propensos a interacciones farmacológicas (sistema intrauterino [SIU], sistema intrauterino de levonorgestrel [Mirena], inyecciones de medroxiprogesterona [Depo-Provera]), intrauterino con banda de cobre -dispositivos uterinos, y pareja vasectomizada. Todos los métodos anticonceptivos hormonales deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de su pareja sexual masculina. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa)
• Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses sin una causa médica alternativa. También se deben aplicar los siguientes requisitos específicos de edad: Mujeres < 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos. Los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) también deben estar en el rango posmenopáusico (según la institución). Mujeres >= 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o se han sometido a ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, o han tenido menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación, o han tenido esterilización quirúrgica por ooforectomía bilateral o histerectomía
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: píldoras anticonceptivas (p. píldora anticonceptiva oral combinada), protección de barrera (p. preservativo más espermicida, capuchón cervical/bóveda o dispositivo intrauterino) y abstinencia. Los pacientes no deben engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores a la finalización de la medicación del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender la medicación del estudio. Si los pacientes varones desean engendrar hijos, se les debe recomendar que coordinen la congelación de las muestras de esperma antes del inicio de la medicación del estudio.
• Para los pacientes con hipertensión, al ingresar al estudio debe tener una presión arterial de < 140/90
• Intervalo QT corregido (QTc) < 470 ms

Criterio de exclusión:

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas =< 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ácido ribonucleico [ARN] del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v]4.03 grado >= 3)
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado =< 2 u otro grado =< 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
• Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg). Está permitido el tratamiento antihipertensivo para mantener una presión arterial sistólica < 140 mmHg y/o una presión arterial diastólica < 90 mmHg
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Pacientes con un electrocardiograma (EKG) de referencia que demuestre un QTc > 470 ms
• Herida grave que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Proteinuria demostrada por tira reactiva de orina o > 1 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas. Todos los pacientes con >= 2+ proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para proteína
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio
• Sujetos con un trastorno convulsivo no controlado, enfermedad neurológica activa o compromiso activo del sistema nervioso central (SNC), excepto los individuos que hayan recibido tratamiento previo con metástasis en el SNC, estén asintomáticos y no requieran dosis de corticosteroides (indicadas para reducir el edema cerebral) más altas. que el equivalente a 10 mg de prednisona oral al día o medicamento anticonvulsivo durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes de neoplasias malignas en curso o neoplasias malignas en remisión < 2 años. Cánceres de piel no melanoma en etapa inicial tratados adecuadamente con intención curativa; carcinoma in situ del cuello uterino; carcinoma de mama in situ; cáncer de vejiga local de bajo grado; y se permitirá el cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio. Según su mecanismo de acción. Avelumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En modelos animales, la vía de señalización de PD-1/PD-L1 es importante en el mantenimiento del embarazo a través de la inducción de tolerancia inmunológica materna al tejido fetal. Se sabe que las inmunoglobulinas IgG1 humanas atraviesan la placenta. Por lo tanto, avelumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PD-L1 en modelos murinos de embarazo interrumpe la tolerancia al feto y da como resultado un aumento de la pérdida fetal. Por lo tanto, los riesgos potenciales de administrar avelumab durante el embarazo incluyen mayores tasas de aborto o muerte fetal. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con avelumab y durante al menos un mes después de la última dosis de avelumab
• Mujeres lactantes: No hay información sobre la presencia de avelumab en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Dado que muchos medicamentos, incluidos los anticuerpos, se excretan en la leche humana, aconseje a una mujer lactante que no amamante durante el tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis de avelumab debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes.
• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. anti-PD-1/PD-L1)
• Tratamiento previo con inhibidores de VEGF o VEGFR (p. lenvatinib, bevacizumab)