Axitinib og Avelumab i behandling av pasienter med tilbakevendende eller metastatisk adenoid cystisk karsinom

Inklusjonskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG ytelsesstatus 0 eller 1
• Histologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk adenoid cystisk karsinom som ikke er mottakelig for kurativ intensjonskirurgi eller strålebehandling
• Målbar sykdom per RECIST 1.1
• Bevis på sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter studieregistrering eller forverrede sykdomsrelaterte symptomer
• Tidligere ubehandlede individer og individer behandlet med et hvilket som helst antall tidligere terapilinjer er kvalifisert
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL (kan ha blitt transfundert)
• Totalt bilirubinnivå =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN).
• Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) nivåer =< 2,5 x ULN eller AST og ALT nivåer =< 5 x ULN (for personer med dokumentert metastatisk sykdom i leveren)
• Estimert kreatininclearance >= 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)
• Må ha arkivvev (formalinfiksert, parafininnstøpt [FFPE] vev tilgjengelig - minimum 15 ufargede objektglass) eller være villig til å gjennomgå en biopsi
• For pasienter som får antiterapeutisk koagulasjon, må pasientene være på stabilt antikoagulasjonsregime og internasjonal normalisert ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) må være =< 1,5 øvre normalgrense
• Kvinner i fertil alder må ikke amme og må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest og må godta å bruke svært effektiv prevensjon i minimum to uker før de får studiemedisiner inntil 30 dager etter seponering av studiemedisinen. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer total og ekte seksuell avholdenhet, hormonelle prevensjonsmidler som ikke er utsatt for legemiddelinteraksjoner (intra uterint system [IUS] levonorgestrel intra uterint system [Mirena], medroksyprogesteroninjeksjoner [Depo-Provera]), kobberbånd intrauterint system -livmorenheter, og vasektomisert partner. Alle hormonelle prevensjonsmetoder bør brukes i kombinasjon med bruk av kondom av deres seksuelle mannlige partner. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak)
• Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav må også gjelde: Kvinner < 50 år gamle: de vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger. Nivåene av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) må også være i postmenopausal området (i henhold til institusjonen). Kvinner >= 50 år: de vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, eller har hatt stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller har hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon, eller har hatt kirurgisk sterilisering ved enten bilateral ooforektomi eller hysterektomi
• Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke adekvat prevensjon under hele studien og 30 dager etter siste dose med studiemedisin. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder inkluderer: p-piller (f.eks. kombinerte p-piller), barrierebeskyttelse (f.eks. kondom pluss spermicid, cervical/hvelvhette eller intrauterin enhet), og abstinens. Pasienter bør ikke bli far til barn før 6 måneder etter at studiemedisinen er fullført. Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter seponering av studiemedisinen. Hvis mannlige pasienter ønsker å få barn, bør de rådes til å sørge for frysing av sædprøver før start av studiemedisinen
• For pasienter med hypertensjon må ved inntreden i studien ha blodtrykk på < 140/90
• Korrigert QT-intervall (QTc) < 470 msek

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning)
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom
• Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-ribonukleinsyre [RNA] hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt)
• Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under forsøk er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v]4.03 grad >= 3)
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (>= New York Heart Association klassifikasjonsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere terapi (NCI CTCAE v. 4.03 grad > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad =< 2 eller annen grad =< 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg). Antihypertensiv behandling for å opprettholde et systolisk blodtrykk < 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk < 90 mmHg er tillatt
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Pasienter med baseline elektrokardiografi (EKG) som viser en QTc > 470 ms
• Alvorlig ikke-helende eller avskåret sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Proteinuri som demonstrert med urinpeilepinne eller > 1 g protein i en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med >= 2+ protein på peilepinne urinanalyse ved baseline må gjennomgå en 24 timers urinsamling for protein
• Bevis på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien
• Person med en ukontrollert anfallsforstyrrelse, aktiv nevrologisk sykdom eller aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering, bortsett fra personer som har tidligere behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har behov for doser av kortikosteroider (indisert for å redusere hjerneødem) høyere enn det som tilsvarer 10 mg oral prednison om dagen eller medisin mot anfall i minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet
• Anamnese med pågående maligniteter eller maligniteter i remisjon < 2 år. Tilstrekkelig kurativ intensjonsbehandlet hudkreft som ikke er melanom i første stadium; in situ karsinom i livmorhalsen; brystkarsinom in situ; lavgradig lokal blærekreft; og lavrisiko prostatakreft som gjennomgår aktiv overvåking vil bli tillatt
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien. Basert på dens virkningsmekanisme. Avelumab kan forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne. I dyremodeller er PD-1/PD-L1-signalveien viktig for opprettholdelse av graviditet gjennom induksjon av mors immuntoleranse mot fostervev. Humane IgG1-immunoglobuliner er kjent for å krysse placenta. Avelumab har derfor potensial til å overføres fra moren til det utviklende fosteret. Blokkering av PD-L1-signalering har vist seg i murine graviditetsmodeller å forstyrre toleransen for fosteret og føre til en økning i fostertap. Derfor inkluderer potensielle risikoer ved å administrere avelumab under graviditet økte forekomster av abort eller dødfødsel. Informer kvinner med reproduksjonsevne til å bruke effektiv prevensjon under behandling med avelumab og i minst en måned etter siste dose avelumab
• Ammende kvinner: Det er ingen informasjon om tilstedeværelsen av avelumab i morsmelk, effekten på spedbarnet som ammes, eller effekten på melkeproduksjonen. Siden mange legemidler inkludert antistoffer skilles ut i morsmelk, bør en ammende kvinne rådes til ikke å amme under behandlingen og i minst én måned etter siste dose avelumab på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes.
• Tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmer (f.eks. anti-PD-1/PD-L1)
• Tidligere behandling med VEGF- eller VEGFR-hemmere (f. lenvatinib, bevacizumab)