Axitinib en Avelumab bij de behandeling van patiënten met recidiverend of gemetastaseerd cystisch adenoïdcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• Histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd adenoïdcystisch carcinoom dat niet vatbaar is voor curatieve intentiechirurgie of radiotherapie
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• Bewijs van ziekteprogressie binnen 6 maanden na inschrijving in het onderzoek of verergering van ziektegerelateerde symptomen
• Eerder onbehandelde proefpersonen en proefpersonen die met een willekeurig aantal eerdere therapielijnen zijn behandeld, komen in aanmerking
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL (mogelijk getransfundeerd)
• Totaal bilirubineniveau =< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) bereik
• Aspartaataminotransferase (AST)- en alanineaminotransferase (ALAT)-waarden =< 2,5 x ULN of ASAT- en ALAT-waarden =< 5 x ULN (voor proefpersonen met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever)
• Geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode)
• Moet archiefweefsel hebben (formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed [FFPE] weefsel beschikbaar - minimaal 15 ongekleurde objectglaasjes) of bereid zijn een biopsie te ondergaan
• Voor patiënten die antitherapeutische coagulatie krijgen, moeten patiënten een stabiel anticoagulantiaregime hebben en moet de internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) = < 1,5 bovengrens van normaal zijn
• Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben en moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende minimaal twee weken voorafgaand aan het ontvangen van de onderzoeksmedicatie tot 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer volledige en echte seksuele onthouding, hormonale anticonceptiva die niet vatbaar zijn voor geneesmiddelinteracties (intra-uterien systeem [IUS] levonorgestrel intra-uterien systeem [Mirena], medroxyprogesteron-injecties [Depo-Provera]), intra-uteriene koperband - baarmoederapparaten en gesteriliseerde partner. Alle hormonale anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door hun seksuele mannelijke partner. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak)
• Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten moeten ook van toepassing zijn: Vrouwen < 50 jaar oud: ze zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen. De niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) moeten ook in het postmenopauzale bereik liggen (volgens de instelling). Vrouwen >= 50 jaar oud: ze zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of als ze bij de laatste menstruatie > 1 jaar geleden een door bestraling geïnduceerde ovariëctomie hebben ondergaan, of door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie, of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan door ofwel bilaterale ovariëctomie of hysterectomie
• Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten geschikte anticonceptie gebruiken voor de duur van het onderzoek en 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder andere: anticonceptiepillen (bijv. gecombineerde orale anticonceptiepil), barrièrebescherming (bijv. condoom plus zaaddodend middel, cervicaal kapje of spiraaltje) en onthouding. Patiënten mogen gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiemedicatie geen kind verwekken. Patiënten dienen af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie. Als mannelijke patiënten kinderen willen verwekken, moeten ze worden geadviseerd om spermamonsters te laten invriezen voordat de studiemedicatie wordt gestart
• Patiënten met hypertensie moeten bij binnenkomst in de studie een bloeddruk hebben van < 140/90
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) < 470 msec

Uitsluitingscriteria:

• Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses =< 10 mg/dag prednison of equivalent
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan)
• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
• Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-ribonucleïnezuur [RNA] als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is)
• Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]4.03 graad >= 3)
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (>= New York Heart Association Classificatieklasse II), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 graad > 1); alopecia, sensorische neuropathie graad =< 2, of een andere graad =< 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn echter aanvaardbaar
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg). Antihypertensiva ter handhaving van een systolische bloeddruk < 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk < 90 mmHg is toegestaan
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Patiënten met een baseline elektrocardiografie (EKG) die een QTc > 470 ms aantoont
• Ernstige niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Proteïnurie zoals aangetoond door urinepeilstok of > 1 g eiwit in een 24-uurs urineverzameling. Alle patiënten met >= 2+ eiwit op dipstick-urineanalyse bij baseline moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan voor eiwit
• Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie
• Proefpersoon met een ongecontroleerde aanvalsstoornis, actieve neurologische aandoening of actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), behalve voor personen die eerder behandelde CZS-metastasen hebben, asymptomatisch zijn en geen dosis corticosteroïden nodig hebben (geïndiceerd om hersenoedeem te verminderen) hoger dan het equivalent van 10 mg orale prednison per dag of anti-epileptische medicatie gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis van aanhoudende maligniteiten of maligniteiten in remissie < 2 jaar. Adequaat curatieve intentie behandelde niet-melanoom huidkanker in het beginstadium; in situ carcinoom van de baarmoederhals; borstcarcinoom in situ; laaggradige lokale blaaskanker; en prostaatkanker met een laag risico die actief wordt gecontroleerd, is toegestaan
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie. Gebaseerd op zijn werkingsmechanisme. Avelumab kan schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. In diermodellen is de PD-1/PD-L1-signaalroute belangrijk bij het in stand houden van de zwangerschap door inductie van maternale immuuntolerantie voor foetaal weefsel. Het is bekend dat humane IgG1-immunoglobulinen de placenta passeren. Daarom kan avelumab worden overgedragen van de moeder op de zich ontwikkelende foetus. In zwangerschapsmodellen van muizen is aangetoond dat blokkade van PD-L1-signalering de tolerantie voor de foetus verstoort en resulteert in een toename van het verlies van de foetus. Daarom omvatten mogelijke risico's van het toedienen van avelumab tijdens de zwangerschap een verhoogd aantal abortussen of doodgeboorte. Adviseer vruchtbare vrouwen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met avelumab en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis avelumab
• Zogende vrouwen: Er is geen informatie over de aanwezigheid van avelumab in moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt of de effecten op de melkproductie. Aangezien veel geneesmiddelen, waaronder antistoffen, worden uitgescheiden in de moedermelk, dient een zogende vrouw te worden geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis avelumab vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
• Voorafgaande behandeling met immuuncheckpointremmer (bijv. anti-PD-1/PD-L1)
• Voorafgaande behandeling met VEGF of VEGFR-remmers (bijv. lenvatinib, bevacizumab)