Axitinib og Avelumab til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk adenoid cystisk karcinom

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG præstationsstatus 0 eller 1
• Histologisk bekræftet recidiverende eller metastatisk adenoid cystisk carcinom, der ikke er modtagelig for kurativ hensigtskirurgi eller strålebehandling
• Målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• Bevis på sygdomsprogression inden for 6 måneder efter tilmelding til undersøgelsen eller forværring af sygdomsrelaterede symptomer
• Tidligere ubehandlede individer og individer behandlet med et hvilket som helst antal tidligere terapilinjer er kvalificerede
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodpladeantal >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (kan være blevet transfunderet)
• Totalt bilirubinniveau =< 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN).
• Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) niveauer =< 2,5 x ULN eller AST og ALT niveauer =< 5 x ULN (for personer med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren)
• Estimeret kreatininclearance >= 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode)
• Skal have arkivvæv (formalinfikseret, paraffinindlejret [FFPE] væv tilgængeligt - minimum 15 ufarvede objektglas) eller være villig til at gennemgå en biopsi
• For patienter, der får anti-terapeutisk koagulation, skal patienterne være på stabilt antikoagulant regime, og international normalized ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) skal være =< 1,5 øvre normalgrænse.
• Kvinder i den fødedygtige alder må ikke amme og skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest og skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i mindst to uger før de får undersøgelsesmedicin indtil 30 dage efter seponering af undersøgelsesmedicinen. Acceptable præventionsmetoder omfatter total og ægte seksuel afholdenhed, hormonelle præventionsmidler, der ikke er tilbøjelige til lægemiddel-interaktioner (intra uterine system [IUS] levonorgestrel intra uterine system [Mirena], medroxyprogesteron injektioner [Depo-Provera]), kobber-båndede intra uterine system -uterine anordninger, og vasektomiseret partner. Alle hormonelle præventionsmetoder bør bruges i kombination med deres seksuelle mandlige partners brug af kondom. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag)
• Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i de sidste 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav skal også gælde: Kvinder < 50 år: de vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger. Niveauerne af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) skal også være i postmenopausalområdet (i henhold til institutionen). Kvinder >= 50 år: de vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, eller har haft stråleinduceret ooforektomi med den sidste menstruation for > 1 år siden, eller har haft kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation, eller har haft kirurgisk sterilisation ved enten bilateral oophorektomi eller hysterektomi
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge passende prævention i hele undersøgelsens varighed og 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: p-piller (f. kombineret p-pille), barrierebeskyttelse (f.eks. kondom plus sæddræbende middel, cervikal/hvælvingshætte eller intrauterin enhed) og abstinens. Patienter bør ikke få et barn i 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesmedicinen. Patienter bør afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 6 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicinen. Hvis mandlige patienter ønsker at blive far til børn, bør de rådes til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsesmedicinen
• For patienter med hypertension skal ved indtræden i undersøgelsen have blodtryk på < 140/90
• Korrigeret QT-interval (QTc) < 470 msek

Ekskluderingskriterier:

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering)
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom
• Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV ribonukleinsyre [RNA], hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.03 grad >= 3)
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens (>= New York Heart Association Klassifikationsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere terapi (NCI CTCAE v. 4.03 grad > 1); Alopeci, sensorisk neuropati grad =< 2 eller anden grad =< 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskerens vurdering, er dog acceptable
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg). Antihypertensiv behandling for at opretholde et systolisk blodtryk < 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk < 90 mmHg er tilladt
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Patienter med en baseline elektrokardiografi (EKG), der viser en QTc > 470 ms
• Alvorligt sår, der ikke heler eller udskiller, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Proteinuri som påvist med urinpind eller > 1 g protein i en 24 timers urinopsamling. Alle patienter med >= 2+ protein i oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24 timers urinopsamling for protein
• Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Person med en ukontrolleret anfaldsforstyrrelse, aktiv neurologisk sygdom eller involvering af aktivt centralnervesystem (CNS) bortset fra personer, der tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har behov for doser af kortikosteroider (indiceret til at reducere hjerneødem) højere end hvad der svarer til 10 mg oral prednison om dagen eller anti-anfaldsmedicin i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Anamnese med igangværende maligniteter eller maligniteter i remission < 2 år. Tilstrækkeligt helbredende formål behandlet indledende fase ikke-melanom hudkræft; in situ carcinom i livmoderhalsen; brystcarcinom in situ; lavgradig lokal blærekræft; og lavrisiko prostatacancer, der undergår aktiv overvågning, vil blive tilladt
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Baseret på dens virkningsmekanisme. Avelumab kan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. I dyremodeller er PD-1/PD-L1-signalvejen vigtig i opretholdelsen af ​​graviditet gennem induktion af maternel immuntolerance over for føtalt væv. Humane IgG1-immunoglobuliner er kendt for at krydse placenta. Derfor har avelumab potentiale til at blive overført fra moderen til det udviklende foster. Blokering af PD-L1-signalering har vist sig i murine modeller af graviditet at forstyrre tolerancen over for fosteret og at resultere i en stigning i fostertab. Derfor omfatter potentielle risici ved administration af avelumab under graviditet øget antal abort eller dødfødsel. Rådgiv kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under behandling med avelumab og i mindst en måned efter den sidste dosis avelumab
• Ammende kvinder: Der er ingen information om tilstedeværelsen af ​​avelumab i modermælk, virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Da mange lægemidler, inklusive antistoffer, udskilles i modermælk, rådes en ammende kvinde til ikke at amme under behandlingen og i mindst en måned efter den sidste dosis avelumab på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn
• Forudgående behandling med immun checkpoint inhibitor (f. anti-PD-1/PD-L1)
• Tidligere behandling med VEGF- eller VEGFR-hæmmere (f. lenvatinib, bevacizumab)