Axitinib och Avelumab vid behandling av patienter med återkommande eller metastaserande adenoid cystiskt karcinom

Inklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group ECOG prestandastatus 0 eller 1
• Histologiskt bekräftat återkommande eller metastaserande adenoid cystiskt karcinom som inte är mottagligt för kurativ avsiktskirurgi eller strålbehandling
• Mätbar sjukdom per RECIST 1.1
• Bevis på sjukdomsprogression inom 6 månader efter studieregistrering eller förvärrade sjukdomsrelaterade symtom
• Tidigare obehandlade patienter och individer som behandlats med valfritt antal tidigare terapilinjer är berättigade
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL (kan ha transfunderats)
• Total bilirubinnivå =< 1,5 x den övre normalgränsen (ULN).
• Nivåer av aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN eller AST och ALAT-nivåer =< 5 x ULN (för patienter med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern)
• Beräknad kreatininclearance >= 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod)
• Måste ha arkivvävnad (formalinfixerad, paraffininbäddad [FFPE] vävnad tillgänglig - minst 15 ofärgade objektglas) eller vara villig att genomgå en biopsi
• För patienter som får antiterapeutisk koagulation måste patienterna ha en stabil antikoagulantregim och internationell normaliserad ratio (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) måste vara =< 1,5 övre normalgräns.
• Kvinnor i fertil ålder får inte amma och måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest och måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel i minst två veckor innan de får studieläkemedel fram till 30 dagar efter avslutad studiemedicinering. Acceptabla preventivmetoder inkluderar total och sann sexuell avhållsamhet, hormonella preventivmedel som inte är benägna att interagera med läkemedel (intra livmodersystemet [IUS] levonorgestrel intra livmodersystemet [Mirena], medroxiprogesteroninjektioner [Depo-Provera]), kopparbandade intrauterina system -livmoderanordningar och vasektomerad partner. Alla hormonella preventivmetoder bör användas i kombination med att deras sexuella manliga partner använder kondom. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral äggledarligation, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala (definierad som 12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak)
• Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska under de senaste 12 månaderna utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav måste också gälla: Kvinnor < 50 år gamla: de skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska under de senaste 12 månaderna eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört. Nivåerna av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) måste också vara i postmenopausala intervallet (enligt institutionen). Kvinnor >= 50 år gamla: de skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska under de senaste 12 månaderna eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, eller om de har genomgått strålningsinducerad ooforektomi med den senaste menstruationen för mer än 1 år sedan, eller har haft kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens, eller har genomgått kirurgisk sterilisering genom antingen bilateral ooforektomi eller hysterektomi
• Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda adekvat preventivmedel under hela studien och 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Lämpliga preventivmetoder inkluderar: p-piller (t.ex. kombinerat p-piller), barriärskydd (t.ex. kondom plus spermiedödande medel, cervikal/valvkapsyl eller intrauterin enhet), och abstinens. Patienter bör inte få ett barn under 6 månader efter avslutad studiemedicinering. Patienter bör avstå från att donera spermier från början av doseringen till 6 månader efter avslutad studiemedicinering. Om manliga patienter vill skaffa barn bör de rådas att ordna frysning av spermieprover innan studiemedicineringen påbörjas
• För patienter med hypertoni måste vid inträde i studien ha ett blodtryck på < 140/90
• Korrigerat QT-intervall (QTc) < 470 msek

Exklusions kriterier:

• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning)
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom
• Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-ribonukleinsyra [RNA] om anti-HCV-antikroppsscreening testas positivt)
• Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under försök är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.03 grad >= 3)
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association Classification class II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE v. 4.03 grad > 1); dock är alopeci, sensorisk neuropati grad =< 2 eller annan grad =< 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning acceptabla
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg). Antihypertensiv terapi för att upprätthålla ett systoliskt blodtryck < 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck < 90 mmHg är tillåtet
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• Patienter med baslinjeelektrokardiografi (EKG) som visar en QTc > 470 ms
• Allvarligt icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
• Proteinuri som visas med urinsticka eller > 1 g protein i en 24-timmars urinuppsamling. Alla patienter med >= 2+ protein på mätsticksurinanalys vid baslinjen måste genomgå en 24 timmars urinuppsamling för protein
• Bevis på blödningsdiates eller kliniskt signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive immunkolit, inflammatorisk tarmsjukdom, immunpneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie
• Patient med en okontrollerad anfallsstörning, aktiv neurologisk sjukdom eller aktivt centrala nervsystem (CNS) med undantag för individer som har tidigare behandlade CNS-metastaser, är asymtomatiska och inte har något behov av doser av kortikosteroider (indicerat för att minska hjärnödem) högre än motsvarande 10 mg oralt prednison per dag eller anfallsmedicin i minst 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet
• Anamnes med pågående maligniteter eller maligniteter i remission < 2 år. Tillräckligt kurativt avsiktsbehandlade, icke-melanom hudcancer i första skedet; in situ karcinom i livmoderhalsen; bröstkarcinom in situ; låggradig lokal blåscancer; och lågriskprostatacancer som genomgår aktiv övervakning kommer att tillåtas
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie. Baserat på dess verkningsmekanism. Avelumab kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. I djurmodeller är PD-1/PD-L1-signalvägen viktig för att upprätthålla graviditet genom induktion av moderns immuntolerans mot fostervävnad. Humana IgG1-immunoglobuliner är kända för att passera placentan. Avelumab har därför potential att överföras från modern till fostret under utveckling. Blockad av PD-L1-signalering har visats i murina modeller av graviditet för att störa toleransen mot fostret och leda till en ökning av fosterförlusten. Därför inkluderar potentiella risker med att administrera avelumab under graviditeten ökad frekvens av abort eller dödfödsel. Rådgör kvinnor med reproduktionspotential att använda effektiva preventivmedel under behandling med avelumab och i minst en månad efter den sista dosen avelumab
• Ammande kvinnor: Det finns ingen information om förekomsten av avelumab i bröstmjölk, effekterna på det ammade barnet eller effekterna på mjölkproduktionen. Eftersom många läkemedel inklusive antikroppar utsöndras i bröstmjölk, råd en ammande kvinna att inte amma under behandlingen och under minst en månad efter den sista dosen av avelumab på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade spädbarn
• Tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare (t.ex. anti-PD-1/PD-L1)
• Tidigare behandling med VEGF- eller VEGFR-hämmare (t.ex. lenvatinib, bevacizumab)