Axitinib et Avélumab dans le traitement des patients atteints d'un carcinome adénoïde kystique récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• Eastern Cooperative Oncology Group Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Carcinome adénoïde kystique récidivant ou métastatique confirmé histologiquement non justiciable d'une chirurgie ou d'une radiothérapie à visée curative
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1
• Preuve de la progression de la maladie dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude ou de l'aggravation des symptômes liés à la maladie
• Les sujets précédemment non traités et les sujets traités avec n'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures sont éligibles
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL (peut avoir été transfusé)
• Niveau de bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN)
• Niveaux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN ou niveaux d'AST et d'ALT = < 5 x LSN (pour les sujets présentant une maladie métastatique documentée au foie)
• Clairance estimée de la créatinine >= 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale)
• Doit avoir des tissus d'archives (tissus fixés au formol et inclus en paraffine [FFPE] disponibles - minimum de 15 lames non colorées) ou être disposé à subir une biopsie
• Pour les patients recevant une coagulation anti-thérapeutique, les patients doivent être sous traitement anticoagulant stable et le rapport international normalisé (INR) ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doit être = < 1,5 limite supérieure de la normale
• Les femmes en âge de procréer ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif et doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant au moins deux semaines avant de recevoir le médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence sexuelle totale et véritable, les contraceptifs hormonaux qui ne sont pas sujets aux interactions médicamenteuses (système intra-utérin [SIU] système intra-utérin au lévonorgestrel [Mirena], injections de médroxyprogestérone [Depo-Provera]), intra-utérin à bandes de cuivre -dispositifs utérins et partenaire vasectomisé. Toutes les méthodes hormonales de contraception doivent être utilisées en association avec l'utilisation d'un préservatif par leur partenaire sexuel masculin. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou ménopausées (définies comme 12 mois sans menstruation sans cause médicale alternative)
• Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques au cours des 12 derniers mois sans autre cause médicale. Les conditions d'âge suivantes doivent également s'appliquer : Femmes < 50 ans : elles seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes. Les niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) doivent également se situer dans la plage post-ménopausique (selon l'établissement). Femmes >= 50 ans : elles seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ou si elles avaient subi une ovariectomie radio-induite avec les dernières règles > 1 an auparavant, ou avez eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle > 1 an depuis les dernières règles, ou avez eu une stérilisation chirurgicale par ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
• Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : les pilules contraceptives (par ex. pilule contraceptive orale combinée), barrière de protection (par ex. préservatif plus spermicide, cape cervicale ou dispositif intra-utérin) et abstinence. Les patients ne doivent pas engendrer d'enfant pendant 6 mois après la fin du médicament à l'étude. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Si les patients de sexe masculin souhaitent engendrer des enfants, il doit leur être conseillé de prendre des dispositions pour la congélation des échantillons de sperme avant le début du médicament à l'étude.
• Pour les patients souffrant d'hypertension, à l'entrée dans l'étude doit avoir une pression artérielle < 140/90
• Intervalle QT corrigé (QTc) < 470 ms

Critère d'exclusion:

• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticoïdes systémiques à doses physiologiques =< 10 mg/j de prednisone ou équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM])
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) au moment du dépistage (positif à l'antigène de surface du VHB ou à l'acide ribonucléique [ARN] du VHC si le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif)
• La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.03 grade >= 3)
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (>= classe de classification de la New York Heart Association II), ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade = < 2 ou un autre grade = < 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg). Un traitement antihypertenseur pour maintenir une pression artérielle systolique < 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique < 90 mmHg est autorisé
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Patients avec un électrocardiogramme (ECG) initial démontrant un QTc > 470 ms
• Plaie grave ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Protéinurie démontrée par une bandelette urinaire ou > 1 g de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures. Tous les patients avec >= 2+ protéines sur l'analyse d'urine sur bandelette au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie cliniquement significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude
• Sujet présentant un trouble convulsif incontrôlé, une maladie neurologique active ou une atteinte active du système nerveux central (SNC), à l'exception des personnes qui ont déjà traité des métastases du SNC, sont asymptomatiques et n'ont pas besoin de doses de corticostéroïdes (indiquées pour réduire l'œdème cérébral) plus élevées que l'équivalent de 10 mg de prednisone par voie orale par jour ou d'un médicament anti-épileptique pendant au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude
• Antécédents de malignités en cours ou de malignités en rémission < 2 ans. Une intention curative adéquate a traité les cancers de la peau autres que les mélanomes au stade initial ; carcinome in situ du col de l'utérus; carcinome du sein in situ; cancer local de la vessie de bas grade ; et le cancer de la prostate à faible risque faisant l'objet d'une surveillance active sera autorisé
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude. Basé sur son mécanisme d'action. L'avelumab peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les modèles animaux, la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est importante dans le maintien de la grossesse grâce à l'induction de la tolérance immunitaire maternelle au tissu fœtal. Les immunoglobulines IgG1 humaines sont connues pour traverser le placenta. Par conséquent, l'avélumab peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Il a été démontré que le blocage de la signalisation PD-L1 dans des modèles murins de grossesse perturbe la tolérance au fœtus et entraîne une augmentation de la perte fœtale. Par conséquent, les risques potentiels liés à l'administration d'avélumab pendant la grossesse incluent des taux accrus d'avortement ou de mortinaissance. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par avélumab et pendant au moins un mois après la dernière dose d'avélumab
• Femmes allaitantes : il n'existe aucune information concernant la présence d'avélumab dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel, conseillez à une femme qui allaite de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose d'avélumab en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par ex. anti-PD-1/PD-L1)
• Traitement antérieur par des inhibiteurs du VEGF ou du VEGFR (par ex. lenvatinib, bevacizumab)