Метенамин в неантибиотическом мультимодальном подходе к профилактике ИМП

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются наиболее распространенной бактериальной инфекцией и особенно распространены у женщин в постменопаузе, которые часто страдают рецидивирующими ИМП. Женщин с рецидивирующими ИМП обычно лечат антибиотиками, но частое использование антибиотиков приводит к побочным эффектам, побочному повреждению симбиотических бактерий и резистентности к противомикробным препаратам. По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, лекарственная устойчивость ежегодно является причиной 23 000 смертей, 2 049 442 заболеваний и дополнительных прямых расходов на здравоохранение в США на 20 миллиардов долларов. Таким образом, крайне важно, чтобы исследователи разрабатывали неантибиотические стратегии лечения ИМП.

Несколько неантибиотических стратегий могут быть успешными для предотвращения рецидивов ИМП у женщин в постменопаузе. Одним из них является вагинальный эстроген в низких дозах, который может снизить частоту рецидивирующих ИМП за счет уменьшения воспаления, способствуя восстановлению мочевого пузыря и способствуя сохранению лактобацилл. Другим является d-манноза, натуральный сахар, который может уменьшить прилипание бактерий к уротелию. В последнее время интерес к метенамина гиппурату вновь возрос. Во-первых, он вызывает мало побочных эффектов. Во-вторых, он функционирует, производя формальдегид в моче, который убивает бактерии, денатурируя бактериальные белки, РНК и ДНК. До сих пор не сообщалось о развитии in vivo бактерий, устойчивых к метенамину. Наконец, несколько исследований продемонстрировали, что 2 грамма метенамина в день снижают заболеваемость ИМП и, вероятно, сравнимы с антибиотиком нитрофурантоином для профилактики ИМП. Однако, по клиническому опыту исследователей, женщинам часто требуется несколько видов терапии, чтобы предотвратить рецидив. В настоящее время существует несколько руководств, помогающих клиницистам определить оптимальные схемы лечения для профилактики ИМП. Клиническая задача состоит в том, чтобы оптимизировать индивидуальные схемы лечения, максимально увеличив эффективность и сведя к минимуму количество лекарств, стоимость, побочные эффекты и несоблюдение режима лечения для каждого человека.

Цель этого пилотного исследования состоит в том, чтобы 1) изучить возможность разработки последовательного рандомизированного исследования с множественными назначениями (SMART) и 2) изучить лечебный эффект метенамина гиппурата в сочетании с вагинальным эстрогеном и D-маннозой на профилактику ИМП. Этот адаптивный дизайн исследования позволяет исследователям изучить эффективность неантибиотической профилактики и инициирования последующей профилактической терапии на основе индивидуальных ответов. Это прагматичный лонгитюдный подход, который имитирует клинический опыт пациентов и точки принятия решений врачами при проведении профилактики ИМП. Учитывая эффективность и относительную безопасность метенамина гиппурата, исследователи особенно заинтересованы в его эффективности среди тех, у кого был субоптимальный ответ на вагинальные эстрогены и D-маннозу. Время для этого исследования является идеальным, так как исследователи в настоящее время также проводят испытание вагинального эстрогена плюс D-манноза у женщин в постменопаузе. С помощью этого рандомизированного контролируемого пилотного исследования это предложение позволит исследователям изучить возможность проведения более масштабного адаптивного исследования по использованию метенамина гиппурата в сочетании с вагинальным эстрогеном плюс D-манноза и оценить лечебный эффект режим без антибиотиков, дополненный метенамина гиппуратом у женщин, у которых продолжают развиваться рецидивы.

Это исследование является запланированным продолжением ранее предложенного клинического испытания d-маннозы и вагинального эстрогена (IRB#:201711120); тем не менее, любые женщины в постменопаузе с рецидивирующей ИМП в анамнезе, у которых затем разовьется ИМП во время комбинированного профилактического режима d-маннозы и вагинального эстрогена, будут иметь право на участие в рандомизированном контролируемом исследовании по увеличению дозы метенамина. Исследователи планируют изучить эффективность добавления метенамина гиппурата к низким дозам вагинального эстрогена и d-маннозы в профилактике ИМП путем рандомизации в группу метенамин + вагинальный эстроген + D-манноза по сравнению с продолжительным вагинальным эстрогеном + D-манноза в отдельности. Пациентки будут рандомизированы либо для добавления метенамина гиппурата, либо для продолжения лечения только вагинальным эстрогеном + D-маннозой. Первичным результатом будет доля пациентов с симптоматической ИМП, подтвержденной культуральным исследованием, в течение 3-месячного периода лечения. Исследователи предполагают, что женщины, принимающие низкие дозы вагинального эстрогена, d-маннозы и метенамина гиппурата, будут менее склонны к рецидивам ИМП, чем женщины, принимающие только низкие дозы вагинального эстрогена и d-маннозы. В рамках исследования может быть взята исходная информация и образцы влагалища, мочи и кала. Кроме того, в рамках изучения осуществимости более крупного исследования будут собираться показатели набора, удержания, отказа, несоблюдения и приверженности. С пациентами, которые отказываются или выбывают из исследования, свяжутся, чтобы ответить на вопросы о причинах отказа или выхода из исследования. Субъекты, прошедшие рандомизацию, либо добавят метенамин к своему текущему вагинальному лечению эстрогеном + D-маннозой, либо продолжат принимать только вагинальный эстроген + D-маннозу. Они будут получать еженедельные звонки или текстовые напоминания о необходимости вести дневники исследования и принимать лекарства. Пациенты будут наблюдаться в конце 3-х месяцев, на обычном контрольном приеме, для рутинного осмотра, опросников и анализа мочи и, возможно, образцов влагалища и кала. Последующее наблюдение может быть продлено до 1 месяца до или 6 месяцев после исходного визита (2-6 месяцев после исходного визита) для тех, кто не записывался на прием через 3 месяца. Исследователи также планируют описать профиль уропатогенов и антибиотикорезистентность ИМП, возникающих во время профилактики вагинальным эстрогеном + d-маннозой, с метенамина гиппуратом или без него. Наконец, исследователи надеются изучить влияние режима профилактики без антибиотиков, который включает метенамина гиппурат, на микроокружение мочевого пузыря, а также на микробиомы мочи, влагалища и кишечника.