Metenamina in un approccio multimodale non antibiotico alla prevenzione delle infezioni del tratto urinario

Le infezioni del tratto urinario (UTI) sono l'infezione batterica più comune e sono particolarmente comuni nelle donne in postmenopausa, che spesso soffrono di IVU ricorrenti. Le donne con IVU ricorrenti sono comunemente trattate con antibiotici, ma gli effetti collaterali, i danni collaterali ai batteri commensali e la resistenza antimicrobica derivano dall'uso frequente di antibiotici. I Centers for Disease Control and Prevention stimano che la resistenza ai farmaci contribuisca ogni anno a 23.000 decessi, 2.049.442 malattie e 20 miliardi di dollari di costi sanitari diretti in eccesso negli Stati Uniti. Pertanto, è fondamentale che i ricercatori sviluppino strategie di trattamento non antibiotico per le IVU.

Diverse strategie non antibiotiche possono avere successo nella prevenzione delle IVU ricorrenti nelle donne in postmenopausa. Uno è l'estrogeno vaginale a basso dosaggio, che può ridurre il tasso di IVU ricorrenti diminuendo l'infiammazione, promuovendo la riparazione della vescica e promuovendo la ritenzione di lattobacilli. Un altro è il d-mannosio, uno zucchero naturale che può diminuire l'adesione batterica all'urotelio. La metenamina ippurato ha recentemente riacquistato interesse. Innanzitutto, provoca pochi effetti collaterali. In secondo luogo, funziona producendo formaldeide nelle urine, che uccide i batteri denaturando le proteine ​​batteriche, l'RNA e il DNA. Finora, non è stato segnalato lo sviluppo in vivo di batteri resistenti alla metenamina. Infine, diversi studi hanno dimostrato che 2 grammi al giorno di metenamina riducono l'incidenza di IVU ed è probabilmente paragonabile all'antibiotico nitrofurantoina per la profilassi delle IVU. Tuttavia, nell'esperienza clinica dei ricercatori, le donne spesso richiedono più terapie per prevenire le recidive. Attualmente esistono poche linee guida per aiutare i medici a identificare i regimi terapeutici ottimali per la prevenzione delle infezioni del tratto urinario. La sfida clinica è ottimizzare i regimi terapeutici individuali massimizzando l'efficacia e riducendo al minimo il numero di farmaci, i costi, gli effetti collaterali e la non aderenza per ciascun individuo.

Lo scopo di questo studio pilota è quello di 1) esaminare la fattibilità dello sviluppo di uno studio sequenziale, con assegnazione multipla, randomizzazione (SMART) e 2) esaminare l'effetto del trattamento della metenamina ippurato in combinazione con estrogeni vaginali e D-mannosio sulla prevenzione delle infezioni del tratto urinario. Questo disegno di studio adattivo consente ai ricercatori di esaminare l'efficacia della profilassi non antibiotica e l'inizio di successive terapie preventive basate sulle risposte individuali. È un approccio pragmatico e longitudinale che imita le esperienze cliniche dei pazienti e i punti decisionali dei medici durante la gestione della profilassi delle infezioni delle vie urinarie. Data l'efficacia e la relativa sicurezza della metenamina ippurato, i ricercatori sono particolarmente interessati alla sua efficacia tra coloro che hanno avuto una risposta subottimale agli estrogeni vaginali e al D-mannosio. La tempistica di questo studio è ideale, poiché i ricercatori stanno attualmente conducendo anche uno studio di estrogeni vaginali più D-mannosio nelle donne in postmenopausa. Attraverso questo studio pilota randomizzato e controllato, questa proposta consentirebbe ai ricercatori di esaminare la fattibilità di condurre uno studio di studio adattativo su scala più ampia sull'uso di metenamina ippurato in combinazione con estrogeni vaginali più D-mannosio e stimare l'effetto del trattamento di un regime non antibiotico potenziato con metenamina ippurato nelle donne che continuano a sviluppare recidive.

Questo studio è un'estensione pianificata di uno studio clinico precedentemente proposto su d-mannosio ed estrogeni vaginali (IRB#:201711120); tuttavia, tutte le donne in postmenopausa con una storia di IVU ricorrenti, che poi sviluppano IVU durante un regime di profilassi combinato di d-mannosio ed estrogeni vaginali saranno idonee per lo studio controllato randomizzato sull'aumento della metenamina. I ricercatori hanno in programma di esaminare l'efficacia dell'aggiunta di metenamina ippurato a basse dosi di estrogeni vaginali e d-mannosio nella prevenzione delle infezioni delle vie urinarie attraverso la randomizzazione a metenamina + estrogeni vaginali + D-mannosio rispetto al proseguimento dell'estrogeno vaginale + solo D-mannosio. I pazienti saranno randomizzati all'aggiunta di metenamina ippurato o continueranno con estrogeni vaginali + D-mannosio da soli. L'outcome primario sarà la percentuale di pazienti che presentano UTI sintomatiche, dimostrate dalla coltura durante un periodo di trattamento di 3 mesi. I ricercatori ipotizzano che le donne che assumono estrogeni vaginali a basso dosaggio, d-mannosio e metenamina ippurato avranno meno probabilità di avere IVU ricorrenti rispetto a quelle con estrogeni vaginali a basso dosaggio e solo d-mannosio. Come parte dello studio, possono essere prelevati informazioni di base e campioni vaginali, di urina e fecali. Inoltre, come parte dell'esame della fattibilità di uno studio più ampio, verranno raccolti i tassi di reclutamento, conservazione, rifiuto, non conformità e adesione. I pazienti che rifiutano o abbandonano lo studio saranno contattati per rispondere alle domande sui motivi del rifiuto o del ritiro. I soggetti sottoposti a randomizzazione aggiungeranno metenamina al loro estrogeno vaginale in corso + D-mannosio o continueranno con il solo estrogeno vaginale + D-mannosio. Riceveranno chiamate settimanali o promemoria di testo per registrare i diari di studio e per prendere i loro farmaci. I pazienti seguiranno alla fine di 3 mesi, al loro consueto appuntamento di follow-up, per esame di routine, questionari e urine ed eventuali campioni vaginali e fecali. Il follow-up può essere esteso fino a 1 mese prima o 6 mesi dopo la visita di riferimento (2-6 mesi dopo la visita di riferimento) per coloro che non effettuano l'appuntamento di 3 mesi. Gli investigatori intendono anche descrivere il profilo uropatogeno e la resistenza agli antibiotici delle IVU che si verificano durante la profilassi con estrogeni vaginali + d-mannosio, con o senza metenamina ippurato. Infine, i ricercatori sperano di esaminare l'impatto di un regime di profilassi non antibiotico che include metenamina ippurato sul microambiente della vescica e sui microbiomi urinari, vaginali e intestinali.