Methenamin in einem nicht-antibiotischen, multimodalen Ansatz zur HWI-Prävention

Harnwegsinfektionen (HWI) sind die häufigste bakterielle Infektion und treten besonders häufig bei postmenopausalen Frauen auf, bei denen häufig wiederkehrende HWI auftreten. Frauen mit rezidivierenden Harnwegsinfektionen werden üblicherweise mit Antibiotika behandelt, aber Nebenwirkungen, Kollateralschäden an kommensalen Bakterien und antimikrobielle Resistenz resultieren aus der häufigen Anwendung von Antibiotika. Die Centers for Disease Control and Prevention schätzen, dass Arzneimittelresistenz jährlich zu 23.000 Todesfällen, 2.049.442 Krankheiten und 20 Milliarden Dollar an zusätzlichen direkten Gesundheitskosten in den Vereinigten Staaten beiträgt. Daher ist es von größter Bedeutung, dass Forscher nicht-antibiotische Behandlungsstrategien für HWI entwickeln.

Mehrere nicht-antibiotische Strategien können bei der Verhinderung wiederkehrender Harnwegsinfektionen bei postmenopausalen Frauen erfolgreich sein. Eines ist niedrig dosiertes vaginales Östrogen, das die Rate wiederkehrender Harnwegsinfektionen verringern kann, indem es Entzündungen verringert, die Blasenreparatur fördert und die Retention von Laktobazillen fördert. Ein weiterer ist D-Mannose, ein natürlicher Zucker, der die Anhaftung von Bakterien am Urothel verringern kann. Methenaminhippurat hat in letzter Zeit wieder Interesse geweckt. Erstens verursacht es wenige Nebenwirkungen. Zweitens funktioniert es durch die Produktion von Formaldehyd im Urin, das Bakterien abtötet, indem es bakterielle Proteine, RNA und DNA denaturiert. Bisher wurde von keinem Methenamin-resistenten Bakterium berichtet, das sich in vivo entwickelt. Schließlich haben mehrere Studien gezeigt, dass 2 Gramm Methenamin täglich die Inzidenz von UTI reduzieren und wahrscheinlich mit dem Antibiotikum Nitrofurantoin zur UTI-Prophylaxe vergleichbar sind. Nach der klinischen Erfahrung der Prüfärzte benötigen Frauen jedoch häufig mehrere Therapien, um ein Wiederauftreten zu verhindern. Derzeit gibt es nur wenige Richtlinien, die Ärzten dabei helfen, optimale Behandlungsschemata zur Vorbeugung von Harnwegsinfekten zu ermitteln. Die klinische Herausforderung besteht darin, individuelle Behandlungsschemata zu optimieren, indem die Wirksamkeit maximiert und die Anzahl der Medikamente, Kosten, Nebenwirkungen und Nichteinhaltung für jeden Einzelnen minimiert werden.

Der Zweck dieser Pilotstudie besteht darin, 1) die Machbarkeit der Entwicklung einer sequentiellen, randomisierten Studie mit mehrfacher Zuordnung (SMART) zu untersuchen und 2) die Behandlungswirkung von Methenaminhippurat in Kombination mit vaginalem Östrogen und D-Mannose auf die Prävention von UTI zu untersuchen. Dieses adaptive Studiendesign ermöglicht es den Forschern, die Wirksamkeit einer nicht-antibiotischen Prophylaxe und die Einleitung nachfolgender präventiver Therapien auf der Grundlage individueller Reaktionen zu untersuchen. Es handelt sich um einen pragmatischen Längsschnittansatz, der die klinischen Erfahrungen der Patienten und die Entscheidungspunkte der Ärzte während des Managements der HWI-Prophylaxe nachahmt. Angesichts der Wirksamkeit und relativen Sicherheit von Methenaminhippurat sind die Forscher besonders an seiner Wirksamkeit bei denjenigen interessiert, die eine suboptimale Reaktion auf vaginales Östrogen und D-Mannose hatten. Der Zeitpunkt dieser Studie ist ideal, da die Forscher derzeit auch eine Studie mit vaginalem Östrogen plus D-Mannose bei postmenopausalen Frauen durchführen. Durch diese randomisierte, kontrollierte Pilotstudie würde dieser Vorschlag es den Forschern ermöglichen, die Machbarkeit der Durchführung einer größeren, adaptiven Studienstudie zur Verwendung von Methenaminhippurat in Kombination mit vaginalem Östrogen plus D-Mannose zu prüfen und die Behandlungswirkung abzuschätzen ein nicht-antibiotisches Regime, ergänzt mit Methenaminhippurat bei Frauen, die weiterhin Rezidive entwickeln.

Diese Studie ist eine geplante Erweiterung einer zuvor vorgeschlagenen klinischen Studie zu D-Mannose und vaginalem Östrogen (IRB#:201711120); Jede postmenopausale Frau mit einer Vorgeschichte von rezidivierenden Harnwegsinfekten, die dann während einer kombinierten Prophylaxe aus D-Mannose und vaginalem Östrogen eine Harnwegsinfektion entwickeln, kommen für die randomisierte kontrollierte Studie zur Methenamin-Saugmentation in Frage. Die Forscher planen, die Wirksamkeit des Zusatzes von Methenaminhippurat zu niedrig dosiertem vaginalem Östrogen und D-Mannose bei der UTI-Prävention durch Randomisierung auf Methenamin + vaginales Östrogen + D-Mannose im Vergleich zu fortgesetztem vaginalem Östrogen + D-Mannose allein zu untersuchen. Die Patienten werden randomisiert entweder der Zugabe von Methenaminhippurat oder der Fortsetzung mit vaginalem Östrogen + D-Mannose allein zugeteilt. Das primäre Ergebnis ist der Anteil der Patienten, die während einer 3-monatigen Behandlungsphase eine symptomatische, kulturell nachgewiesene HWI haben. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass Frauen, die niedrig dosiertes vaginales Östrogen, D-Mannose und Methenaminhippurat erhalten, mit geringerer Wahrscheinlichkeit wiederkehrende Harnwegsinfekte haben werden als Frauen mit niedrig dosiertem vaginalem Östrogen und D-Mannose allein. Als Teil der Studie können Baseline-Informationen sowie Vaginal-, Urin- und Stuhlproben entnommen werden. Darüber hinaus werden im Rahmen der Prüfung der Machbarkeit einer größeren Studie Rekrutierungs-, Retentions-, Ablehnungs-, Nichteinhaltungs- und Einhaltungsraten erhoben. Patienten, die die Studie ablehnen oder abbrechen, werden kontaktiert, um Fragen zu den Gründen für die Ablehnung oder den Abbruch zu beantworten. Probanden, die sich einer Randomisierung unterziehen, werden entweder Methenamin zu ihrem laufenden vaginalen Östrogen + D-Mannose hinzufügen oder weiterhin vaginales Östrogen + D-Mannose allein einnehmen. Sie erhalten wöchentliche Anrufe oder Texterinnerungen, um Studientagebücher zu führen und ihre Medikamente einzunehmen. Die Patienten werden am Ende der 3 Monate zu ihrem üblichen Nachsorgetermin für Routineuntersuchungen, Fragebögen und Urin- und mögliche Vaginal- und Stuhlproben nachuntersucht. Die Nachsorge kann bis zu 1 Monat vor oder 6 Monate nach dem Basisbesuch (2-6 Monate nach dem Basisbesuch) für diejenigen verlängert werden, die ihren 3-Monats-Termin nicht einhalten. Die Forscher planen auch, das uropathogene Profil und die Antibiotikaresistenz von Harnwegsinfektionen zu beschreiben, die während der Prophylaxe mit vaginalem Östrogen + D-Mannose mit oder ohne Methenaminhippurat auftreten. Schließlich hoffen die Forscher, die Auswirkungen einer nicht-antibiotischen Prophylaxe, die Methenamin-Hippurat enthält, auf die Mikroumgebung der Blase sowie auf die Mikrobiome von Harn, Vagina und Darm zu untersuchen.