Использование икозапент-этила на сосудистых клетках-предшественниках у лиц с повышенным сердечно-сосудистым риском (IPE-PREVENTION)
Икозапент этил и предотвращение истощения сосудистых регенеративных клеток
IPE-PREVENTION — это проспективное рандомизированное открытое исследование продолжительностью 3 месяца. В общей сложности 70 человек с повышенным кардиометаболическим риском и повышенным уровнем триглицеридов, которые находятся на стабильной терапии статинами, будут рандомизированы (1:1) для получения либо икозапентэтила (ИПЭ) 2 г два раза в день, либо стандартного лечения.
Предполагается, что назначение IPE снизит истощение клеток-предшественников, а также ограничит дисфункцию клеток-предшественников. Это исследование может предложить некоторое молекулярное и клеточное понимание механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистых преимуществ терапии IPE, о которых сообщалось в исследовании REDUCE-IT.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Развитие и естественное течение атеротромбоза включает патофизиологическое взаимодействие между воспалением, дислипидемией, окислительным стрессом и эндотелиальной дисфункцией. Нерегулируемые, эти процессы приводят к дисфункции эндотелия и, в конечном счете, к хроническим кардиометаболическим заболеваниям. Аберрантное окисление липидов из-за повышенного уровня триглицеридов и холестерина стимулирует и активирует активность врожденных иммунных клеток, что приводит к повышенному воспалению и окислительному стрессу.
В рандомизированное плацебо-контролируемое исследование REDUCE-IT были включены лица с установленным атеросклеротическим заболеванием сердца или диабетом и дополнительным фактором риска, которые ранее получали терапию статинами со стойкой гипертриглицеридемией. REDUCE-IT сообщил, что группа, получавшая икозапентэтил омега-3 жирных кислот (IPE; 2 г два раза в день), продемонстрировала снижение относительного риска на 25% для первичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, коронарной реваскуляризации или нестабильная стенокардия и снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 20% по сравнению со стандартной терапией. Vascepa® (IPE) в настоящее время одобрен Министерством здравоохранения Канады и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для снижения сердечно-сосудистого риска у получающих статины лиц с повышенным уровнем триглицеридов, которые либо имеют повышенный сердечно-сосудистый риск, либо имеют диабет и по крайней мере один фактор риска.
Точный механизм, с помощью которого IPE уменьшал сердечно-сосудистые события в REDUCE-IT, еще не выяснен.
Было показано, что популяция и функция циркулирующих проваскулярных клеток-предшественников выигрывают от снижения окисления липидов, воспаления и окислительного стресса. Здоровая популяция циркулирующих проваскулярных клеток-предшественников, в свою очередь, обеспечивает своевременное и эффективное восстановление, регенерацию и атерозащиту кровеносных сосудов.
Сообщалось, что омега-3 жирная кислота эйкозапентаеновая кислота (EPA) ингибирует поляризацию макрофагов M1 в мышиной модели и увеличивает образование колоний эндотелиальных клеток-предшественников (EPC) человека и увеличивает их функциональность in vitro. In vivo было обнаружено, что уровни ЭПК в значительной степени коррелируют с количеством циркулирующих ЭПК (клетки CD34+CD133+VEGFR2+). В совокупности эти данные подтверждают, что ЭПК и потенциально омега-3 жирные кислоты могут увеличивать количество и функцию циркулирующих проваскулярных клеток-предшественников и могут изменять баланс макрофагов M1/M2 в сторону регенеративного фенотипа кровеносных сосудов.
IPE-PREVENTION — это проспективное 3-месячное открытое исследование, в котором будет рандомизировано в общей сложности 70 человек с повышенным кардиометаболическим риском и повышенным уровнем триглицеридов, получающих стабильную терапию статинами, либо для IPE 2 г два раза в день, либо для стандартной терапии. . Образцы крови будут собираться на исходном уровне и через 3 месяца для оценки клеточных популяций в крови, а также для измерения биомаркеров, которые способствуют провоспалительной и прооксидантной среде у лиц с повышенным кардиометаболическим риском. В исследовании будет использоваться анализ AldefluorTM для дифференциации и подсчета гемопоэтических клеток-предшественников, EPC, предшественников гранулоцитов и предшественников макрофагов. Главной целью будет документирование того, как назначение IPE и стандарт лечения влияют на истощение и дисфункцию циркулирующих клеток-предшественников. Также будет оцениваться влияние воздействия ИФЭ на воспалительный и окислительный профиль.
Результаты этого исследования могут предложить некоторое молекулярное и клеточное понимание механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистых преимуществ терапии IPE, о которых сообщалось в исследовании REDUCE-IT.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Ontario
-
Oshawa, Ontario, Канада, L1H 1B9
- The Oshawa Clinic
-
Scarborough, Ontario, Канада, M1S4N6
- Diagnostic Assessment Centre
-
Vaughan, Ontario, Канада, L4L 0K8
- Langstaff Medical Clinic
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Женщины ≥65 лет и мужчины ≥40 лет с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (см. критерий «а» ниже) или ≥50 лет с сахарным диабетом и одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска (см. критерий «b» ниже)
Лица с установленным сердечно-сосудистым заболеванием должны иметь ≥1 из следующих историй болезни
Документально подтвержденная ишемическая болезнь сердца (ИБС)
- До МИ
- Многососудистая ИБС (стеноз ≥50% в ≥2 крупных эпикардиальных коронарных артериях)
- Госпитализация по поводу острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST высокого риска
Документально подтвержденное цереброваскулярное или каротидное заболевание (≥1 из следующих)
- Предшествующий ишемический инсульт
- Заболевание сонных артерий со стенозом ≥50%
- История каротидной реваскуляризации
Документально подтвержденное заболевание периферических артерий (≥1 из следующих)
- Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) <0,9 с симптомами перемежающейся хромоты
- История аорто-подвздошного или периферического артериального вмешательства
Лица с диабетом в анамнезе (сахарный диабет 1 или 2 типа), но без сердечно-сосудистых заболеваний, также должны иметь ≥1 из следующих признаков:
- Курильщик сигарет или бросил курить в течение 3 месяцев до исходного визита
- Документально подтвержденная артериальная гипертензия ИЛИ прием антигипертензивных препаратов
- ХС-ЛПВП ≤1,0 ммоль/л у мужчин или ≤1,3 ммоль/л у женщин
- С-реактивный белок высокой чувствительности >3,0 мг/л
- рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2
- Документально подтвержденная микро- или макроальбуминурия
Ретинопатия
- Непролиферативная ретинопатия
- Препролиферативная или пролиферативная ретинопатия
- Макулопатия
- Прогрессирующая диабетическая ретинопатия
- История фотокоагуляции
- ЛПИ <0,9 без симптомов перемежающейся хромоты
- Повышенные триглицериды (≥1,5 ммоль/л, но <5,6 ммоль/л)
- На стабильной терапии статинами в течение ≥4 недель на исходном визите
- Готовы предоставить письменное информированное согласие и соблюдать требования исследования
- Желание и способность соблюдать диету, рекомендованную врачом-исследователем
Критерий исключения:
- Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым агентом ≤90 дней до скрининга
- Женщины, способные к деторождению
- Любое состояние или терапия, которые, по мнению врача-исследователя, могут представлять риск для участника.
- Тяжелая (класс IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) сердечная недостаточность
- Любое опасное для жизни заболевание, которое, как ожидается, приведет к смерти в течение следующих 2 лет.
- Диагноз или лабораторные данные об активном тяжелом заболевании печени
- HbA1c >10,0% на исходном визите
- САД ≥200 мм рт.ст. или ДАД ≥100 мм рт.ст. (несмотря на антигипертензивную терапию)
- Запланированное коронарное вмешательство или любое крупное хирургическое вмешательство, не связанное с сердцем.
- Известный семейный дефицит липопротеинлипазы, дефицит аполипопротеина C-II или семейная дисбеталипопротеинемия
- Непереносимость статинов или повышенная чувствительность к терапии статинами
- Требуется перитонеальный диализ или гемодиализ
- рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2
- История фибрилляции предсердий
- Случаи больших кровотечений в анамнезе
- Документированная история панкреатита
- Синдром мальабсорбции и/или хроническая диарея
- Известный синдром приобретенного иммунодефицита
- Необъяснимое повышение концентрации креатинкиназы более чем в 5 раз выше верхней границы нормы или повышение из-за известного мышечного заболевания
- Использование никотиновой кислоты, фибратов, омега-3 жирных кислот, пищевых добавок, содержащих омега-3 жирные кислоты, секвестрантов желчных кислот или ингибиторов PCSK9
- Известная гиперчувствительность к рыбе и/или моллюскам или ингредиентам ИПЭ.
- Невозможность проглотить капсулы ИФЭ целиком.
- Злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение последних 6 месяцев, а также неспособность/нежелание воздерживаться от злоупотребления наркотиками и чрезмерного употребления алкоголя во время исследования
- Психологические/психологические проблемы или любые другие причины, по которым можно ожидать трудностей с выполнением требований исследования или пониманием цели и потенциальных рисков участия в исследовании.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Икозапент этил + стандарт ухода
Icosapent Ethyl 1000 мг пероральные капсулы [Vascepa] 2 капсулы по 1 г два раза в день (всего 4 г) согласно REDUCE-IT
|
2 капсулы по 1 г два раза в день в соответствии с REDUCE-IT
Другие имена:
|
|
Без вмешательства: Стандарт заботы
Стандарт лечебной терапии (включая терапию статинами в соответствии с критериями включения)
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Изменение частоты клеток ALDHhiSSClowCD133+ у лиц, получавших ИФЭ, по сравнению с СОК в течение 3 мес.
Временное ограничение: Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
40% изменение соотношения клеток-предшественников моноцитов M1:M2 у лиц, получавших ИФЭ, по сравнению с SOC в течение 3 месяцев. Клетки-предшественники моноцитов M1, определяемые как ALDHhiSSCmidCD14+CD86+, и клетки-предшественники моноцитов M2, определяемые как ALDHhiSSCmidCD14+CD163+
Временное ограничение: Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
|
Изменение средней частоты клеток ALDHhiSSCloCD133+ с фенотипом проваскулярных клеток-предшественников на 20% у лиц, получавших ИФЭ, по сравнению с СОК в течение 3 месяцев.
Временное ограничение: Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Изменения концентрации маркеров оксидативного стресса в сыворотке от исходного уровня до визита через 3 месяца у лиц, получавших ИФЭ, по сравнению с СОК
Временное ограничение: Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
|
Изменения концентрации сывороточных маркеров воспаления от исходного уровня до 3-месячного визита у лиц, получавших ИПЭ, по сравнению с СОК
Временное ограничение: Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
|
Изменение соотношения ALDHhiSSCmid провоспалительных:противовоспалительных клеток-предшественников моноцитов у лиц, получавших ИФЭ, по сравнению с SOC в течение 3 месяцев.
Временное ограничение: Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
|
Изменение средней частоты клеток ALDHhiSSChi у лиц, получавших IPE, по сравнению с SOC в течение 3 месяцев.
Временное ограничение: Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Исходный уровень - 3 месяца после рандомизации
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Subodh Verma, MD, PhD, Unity Health Toronto
- Главный следователь: David A Hess, PhD, Robarts Research Institute, London, Ontario
- Учебный стул: Deepak L Bhatt, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22. doi: 10.1056/NEJMoa1812792. Epub 2018 Nov 10.
- Mechanick JI, Farkouh ME, Newman JD, Garvey WT. Cardiometabolic-Based Chronic Disease, Adiposity and Dysglycemia Drivers: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 11;75(5):525-538. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.044.
- Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003 Jun;9(6):653-60. doi: 10.1038/nm0603-653.
- Isner JM, Asahara T. Angiogenesis and vasculogenesis as therapeutic strategies for postnatal neovascularization. J Clin Invest. 1999 May;103(9):1231-6. doi: 10.1172/JCI6889. No abstract available.
- Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D, Zhu Z, Lane WJ, Williams M, Oz MC, Hicklin DJ, Witte L, Moore MA, Rafii S. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood. 2000 Feb 1;95(3):952-8.
- Takamura M, Kurokawa K, Ootsuji H, Inoue O, Okada H, Nomura A, Kaneko S, Usui S. Long-Term Administration of Eicosapentaenoic Acid Improves Post-Myocardial Infarction Cardiac Remodeling in Mice by Regulating Macrophage Polarization. J Am Heart Assoc. 2017 Feb 21;6(2):e004560. doi: 10.1161/JAHA.116.004560.
- Devaraj S, Chien A, Rao B, Chen X, Jialal I. Modulation of endothelial progenitor cell number and function with n-3 polyunsaturated fatty acids. Atherosclerosis. 2013 May;228(1):94-7. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.02.036. Epub 2013 Mar 13.
- Morishita T, Uzui H, Ikeda H, Amaya N, Kaseno K, Ishida K, Fukuoka Y, Lee JD, Tada H. Association of CD34/CD133/VEGFR2-Positive Cell Numbers with Eicosapentaenoic Acid and Postprandial Hyperglycemia in Patients with Coronary Artery Disease. Int J Cardiol. 2016 Oct 15;221:1039-42. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.07.079. Epub 2016 Jul 5.
- Capoccia BJ, Robson DL, Levac KD, Maxwell DJ, Hohm SA, Neelamkavil MJ, Bell GI, Xenocostas A, Link DC, Piwnica-Worms D, Nolta JA, Hess DA. Revascularization of ischemic limbs after transplantation of human bone marrow cells with high aldehyde dehydrogenase activity. Blood. 2009 May 21;113(21):5340-51. doi: 10.1182/blood-2008-04-154567. Epub 2009 Mar 26.
- Putman DM, Liu KY, Broughton HC, Bell GI, Hess DA. Umbilical cord blood-derived aldehyde dehydrogenase-expressing progenitor cells promote recovery from acute ischemic injury. Stem Cells. 2012 Oct;30(10):2248-60. doi: 10.1002/stem.1206.
- Terenzi DC, Al-Omran M, Quan A, Teoh H, Verma S, Hess DA. Circulating Pro-Vascular Progenitor Cell Depletion During Type 2 Diabetes: Translational Insights Into the Prevention of Ischemic Complications in Diabetes. JACC Basic Transl Sci. 2018 Nov 5;4(1):98-112. doi: 10.1016/j.jacbts.2018.10.005. eCollection 2019 Feb.
- Hess DA, Terenzi DC, Trac JZ, Quan A, Mason T, Al-Omran M, Bhatt DL, Dhingra N, Rotstein OD, Leiter LA, Zinman B, Sabongui S, Yan AT, Teoh H, Mazer CD, Connelly KA, Verma S. SGLT2 Inhibition with Empagliflozin Increases Circulating Provascular Progenitor Cells in People with Type 2 Diabetes Mellitus. Cell Metab. 2019 Oct 1;30(4):609-613. doi: 10.1016/j.cmet.2019.08.015. Epub 2019 Aug 30.
- Balber AE. Concise review: aldehyde dehydrogenase bright stem and progenitor cell populations from normal tissues: characteristics, activities, and emerging uses in regenerative medicine. Stem Cells. 2011 Apr;29(4):570-5. doi: 10.1002/stem.613.
- Gentry T, Foster S, Winstead L, Deibert E, Fiordalisi M, Balber A. Simultaneous isolation of human BM hematopoietic, endothelial and mesenchymal progenitor cells by flow sorting based on aldehyde dehydrogenase activity: implications for cell therapy. Cytotherapy. 2007;9(3):259-74. doi: 10.1080/14653240701218516.
- Shoulars K, Noldner P, Troy JD, Cheatham L, Parrish A, Page K, Gentry T, Balber AE, Kurtzberg J. Development and validation of a rapid, aldehyde dehydrogenase bright-based cord blood potency assay. Blood. 2016 May 12;127(19):2346-54. doi: 10.1182/blood-2015-08-666990. Epub 2016 Mar 11.
- Bakbak E, Krishnaraj A, Bhatt DL, Quan A, Park B, Bakbak AI, Bari B, Terenzi KA, Pan Y, Fry EJ, Terenzi DC, Puar P, Khan TS, Rotstein OD, Mazer CD, Leiter LA, Teoh H, Hess DA, Verma S. Icosapent ethyl modulates circulating vascular regenerative cell content: The IPE-PREVENTION CardioLink-14 trial. Med. 2024 Mar 27:S2666-6340(24)00121-1. doi: 10.1016/j.medj.2024.03.009. Online ahead of print.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Pro00043561
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .