Methenamin a nem antibiotikum, multimodális megközelítésben a húgyúti fertőzés megelőzésében

A húgyúti fertőzések (UTI) a leggyakoribb bakteriális fertőzések, és különösen gyakoriak a posztmenopauzás nőknél, akik gyakran tapasztalnak visszatérő húgyúti fertőzéseket. A visszatérő húgyúti fertőzésben szenvedő nőket általában antibiotikumokkal kezelik, de a gyakori antibiotikum-használat mellékhatásokat, a kommenzális baktériumok járulékos károsodását és az antimikrobiális rezisztenciát eredményezi. A Centers for Disease Control and Prevention becslése szerint a gyógyszerrezisztencia 23 000 halálesethez, 2 049 442 betegséghez és 20 milliárd dollárnyi többlet közvetlen egészségügyi költséghez járul hozzá az Egyesült Államokban évente. Ezért rendkívül fontos, hogy a kutatók nem-antibiotikus kezelési stratégiákat dolgozzanak ki a húgyúti fertőzésekre.

Számos nem antibiotikus stratégia sikeres lehet a visszatérő húgyúti fertőzések megelőzésében posztmenopauzás nőknél. Az egyik az alacsony dózisú hüvelyi ösztrogén, amely csökkentheti a kiújuló húgyúti fertőzések gyakoriságát azáltal, hogy csökkenti a gyulladást, elősegíti a húgyhólyag helyreállítását és elősegíti a laktobacillusok visszatartását. Egy másik a d-mannóz, egy természetes cukor, amely csökkentheti a baktériumok tapadását az urotheliumhoz. A methenamin-hippurát az utóbbi időben újra felkeltette az érdeklődést. Először is, kevés mellékhatást okoz. Másodszor, formaldehidet termel a vizeletben, amely elpusztítja a baktériumokat a bakteriális fehérjék, az RNS és a DNS denaturálásával. Eddig nem számoltak be in vivo meténamin-rezisztens baktériumokról. Végül számos tanulmány kimutatta, hogy napi 2 gramm methenamin csökkenti a húgyúti fertőzések előfordulását, és valószínűleg összehasonlítható az UTI megelőzésére használt nitrofurantoin antibiotikummal. A vizsgálók klinikai tapasztalatai szerint azonban a nők gyakran többszörös terápiát igényelnek a kiújulás megelőzése érdekében. Jelenleg kevés olyan iránymutatás létezik, amely segíti a klinikusokat az optimális kezelési rendek meghatározásában az UTI megelőzésére. A klinikai kihívás az egyéni kezelési rend optimalizálása a hatékonyság maximalizálása és a gyógyszerek számának, a költségeknek, a mellékhatásoknak és az egyes egyéneknél a nem megfelelő kezelésnek a minimalizálása révén.

Ennek a kísérleti tanulmánynak az a célja, hogy 1) megvizsgálja egy szekvenciális, többszörös kiosztású, randomizációs vizsgálat (SMART) kidolgozásának megvalósíthatóságát, és 2) megvizsgálja a methenamin-hippurát hüvelyi ösztrogénnel és D-mannózzal kombinált kezelési hatását az UTI megelőzésére. Ez az adaptív vizsgálati terv lehetővé teszi a kutatók számára, hogy megvizsgálják a nem antibiotikus profilaxis hatékonyságát és a későbbi megelőző terápiák megkezdését az egyéni válaszok alapján. Ez egy pragmatikus, longitudinális megközelítés, amely utánozza a betegek klinikai tapasztalatait és az orvosok döntési pontjait az UTI-profilaxis kezelése során. Tekintettel a methenamin-hippurát hatékonyságára és viszonylagos biztonságosságára, a kutatókat különösen érdekli a hatásossága azok körében, akiknél szuboptimális válaszreakció volt a hüvelyi ösztrogénre és a D-mannózra. Ennek a vizsgálatnak az időzítése ideális, mivel a kutatók jelenleg a hüvelyi ösztrogén és a D-mannóz vizsgálatát is végzik posztmenopauzás nőkön. Ezen a randomizált, kontrollált kísérleti tanulmányon keresztül ez a javaslat lehetővé tenné a kutatók számára, hogy megvizsgálják egy nagyobb léptékű, adaptív vizsgálat elvégzésének megvalósíthatóságát a methenamin-hippurát hüvelyi ösztrogénnel és D-mannózzal kombinációban történő alkalmazásáról, és megbecsüljék a kezelés hatását egy nem antibiotikum kezelés methenamin-hippuráttal kiegészítve olyan nőknél, akiknél továbbra is kiújul.

Ez a tanulmány egy korábban javasolt d-mannóz és hüvelyi ösztrogén klinikai vizsgálatának tervezett kiterjesztése (IRB#:201711120); mindazonáltal minden posztmenopauzás nő, akinek az anamnézisében visszatérő húgyúti fertőzés fordult elő, és akiknél UTI alakul ki a d-mannóz és a hüvelyi ösztrogén kombinált profilaxisa során, jogosult a metenamin augmentációval kapcsolatos randomizált, kontrollált vizsgálatra. A kutatók azt tervezik, hogy megvizsgálják a methenamin-hippurátnak az alacsony dózisú vaginális ösztrogénhez és d-mannózhoz való hozzáadásának hatékonyságát a húgyúti fertőzés megelőzésében methenamin + hüvelyi ösztrogén + D-mannóz csoportba történő véletlen besorolás útján, szemben a folyamatos vaginális ösztrogén + D-mannóz kezeléssel. A betegeket véletlenszerűen úgy osztják be, hogy methenamin-hippurátot adnak hozzá, vagy folytatják a vaginális ösztrogén + D-mannóz kezelését. Az elsődleges kimenetel azoknak a betegeknek az aránya lesz, akiknél a 3 hónapos kezelési időszak alatt tüneti, tenyésztéssel igazolt húgyúti gyulladásuk van. A kutatók azt feltételezik, hogy az alacsony dózisú vaginális ösztrogént, d-mannózt és methenamin-hippurátot kapó nőknél kisebb valószínűséggel lesz kiújuló húgyúti fertőzés, mint azoknál, akiknél csak alacsony dózisú vaginális ösztrogént és d-mannózt kapnak. A vizsgálat részeként kiindulási információkat, valamint hüvelyi, vizelet- és székletmintákat vehetnek. Ezen túlmenően egy nagyobb tanulmány megvalósíthatóságának vizsgálata részeként összegyűjtik a toborzási, megtartási, elutasítási, meg nem felelési és a betartási arányokat. Azokkal a betegekkel, akik elutasítják vagy kiesnek a vizsgálatból, felvesszük a kapcsolatot, hogy válaszoljanak az elutasítás vagy visszavonás okaira vonatkozó kérdésekre. A véletlen besoroláson átesett alanyok vagy meténamint adnak a folyamatban lévő vaginális ösztrogén + D-mannózhoz, vagy folytatják a vaginális ösztrogén + D-mannóz önmagában történő kezelését. Hetente kapnak hívásokat vagy szöveges emlékeztetőket a tanulmányi naplók rögzítésére és a gyógyszereik bevételére. A betegeket 3 hónap végén, a szokásos utóellenőrzési időpontjukon követik, rutinvizsgálatra, kérdőívekre, vizelet- és esetleges hüvely- és székletmintákra. A nyomon követés legfeljebb 1 hónappal az alaplátogatást megelőzően vagy 6 hónappal azt követően meghosszabbítható (2-6 hónappal az alaplátogatás után) azoknál, akik nem jelentkeznek a 3 hónapos időpontra. A kutatók azt is tervezik, hogy leírják a hüvelyi ösztrogén + d-mannóz profilaxis során előforduló húgyúti fertőzések uropatogén profilját és antibiotikum-rezisztenciáját, methenamin-hippuráttal vagy anélkül. Végül a kutatók azt remélik, hogy megvizsgálják a methenamin-hippurátot tartalmazó nem antibiotikum profilaxis hatását a hólyag mikrokörnyezetére, valamint a húgyhólyag, a hüvely és a bél mikrobiómáira.