Metenamin i en ikke-antibiotisk, multimodal tilnærming til UTI-forebygging

Urinveisinfeksjoner (UVI) er den vanligste bakterielle infeksjonen og er spesielt vanlig hos postmenopausale kvinner, som ofte opplever tilbakevendende urinveisinfeksjoner. Kvinner med tilbakevendende urinveisinfeksjoner blir ofte behandlet med antibiotika, men bivirkninger, sideskade på kommensale bakterier og antimikrobiell resistens skyldes hyppig bruk av antibiotika. Centers for Disease Control and Prevention anslår at medikamentresistens bidrar til 23 000 dødsfall, 2 049 442 sykdommer og 20 milliarder dollar i overskytende direkte helsekostnader i USA årlig. Derfor er det avgjørende at forskere utvikler ikke-antibiotiske behandlingsstrategier for UVI.

Flere ikke-antibiotiske strategier kan være vellykkede for å forhindre tilbakevendende UVI hos postmenopausale kvinner. Den ene er lavdose vaginalt østrogen, som kan redusere frekvensen av tilbakevendende UVI ved å redusere betennelse, fremme blærereparasjon og fremme retensjon av laktobaciller. En annen er d-mannose, et naturlig sukker som kan redusere bakteriell adherens til urotelet. Metenamin hippurat har gjenvunnet interessen nylig. For det første gir det få bivirkninger. For det andre fungerer den ved å produsere formaldehyd i urinen, som dreper bakterier ved å denaturere bakterieproteiner, RNA og DNA. Så langt er det ikke rapportert om metenamin-resistente bakterier å utvikle seg in vivo. Til slutt har flere studier vist at 2 gram metenamin daglig reduserer forekomsten av UVI og er sannsynligvis sammenlignbar med antibiotikumet nitrofurantoin for UVI-profylakse. Men i etterforskernes kliniske erfaring krever kvinner ofte flere terapier for å forhindre tilbakefall. Det er for tiden få retningslinjer for å hjelpe klinikere med å identifisere optimale behandlingsregimer for forebygging av UVI. Den kliniske utfordringen er å optimalisere individuelle behandlingsregimer ved å maksimere effektiviteten og minimere antall medisiner, kostnader, bivirkninger og manglende overholdelse for hver enkelt.

Formålet med denne pilotstudien er å 1) undersøke muligheten for å utvikle en sekvensiell, multippeloppgave, randomiseringsstudie (SMART) og 2) undersøke behandlingseffekten av metenamin hippurat i kombinasjon med vaginalt østrogen og D-mannose på forebygging av UVI. Dette adaptive studiedesignet lar etterforskerne undersøke effekten av ikke-antibiotisk profylakse og initiering av påfølgende forebyggende terapier basert på individuelle responser. Det er en pragmatisk, longitudinell tilnærming som etterligner pasienters kliniske erfaringer og legers beslutningspunkter under behandling av UVI-profylakse. Gitt effekten og den relative sikkerheten til metenamin hippurat, er etterforskerne spesielt interessert i dens effektivitet blant de som har hatt suboptimal respons på vaginalt østrogen og D-mannose. Tidspunktet for denne studien er ideell, ettersom etterforskerne også for tiden gjennomfører en utprøving av vaginalt østrogen pluss D-mannose hos postmenopausale kvinner. Gjennom denne randomiserte, kontrollerte pilotstudien vil dette forslaget tillate etterforskerne å undersøke muligheten for å gjennomføre en større skala, adaptiv studieforsøk på bruk av metenaminhipurat i kombinasjon med vaginalt østrogen pluss D-mannose, og estimere behandlingseffekten av et ikke-antibiotisk regime forsterket med metenamin hippurat hos kvinner som fortsetter å utvikle tilbakefall.

Denne studien er en planlagt utvidelse av en tidligere foreslått klinisk studie på d-mannose og vaginalt østrogen (IRB#:201711120); Imidlertid vil alle postmenopausale kvinner med en historie med tilbakevendende UVI, som deretter utvikler UVI mens de er på et kombinert profylakseregime med d-mannose og vaginalt østrogen, være kvalifisert for den randomiserte kontrollerte studien på metenaminforsterkning. Etterforskerne planlegger å undersøke effekten av tilsetning av metenaminhipurat til lavdose vaginalt østrogen og d-mannose i UTI-forebygging gjennom randomisering til metenamin + vaginalt østrogen + D-mannose vs fortsatt vaginalt østrogen + D-mannose alene. Pasienter vil bli randomisert til enten tilsetning av metenamin hippurat eller fortsette med vaginalt østrogen + D-mannose alene. Det primære utfallet vil være andelen pasienter som har symptomatisk, kulturpåvist UVI i løpet av en 3 måneders behandlingsperiode. Etterforskerne antar at kvinner på lavdose vaginalt østrogen, d-mannose og metenamin hippurat vil ha mindre sannsynlighet for å ha tilbakevendende UVI enn de med lavdose vaginalt østrogen og d-mannose alene. Som en del av studien kan grunnlinjeinformasjon og vaginale, urin- og fekale prøver tas. I tillegg, som en del av å undersøke gjennomførbarheten av en større studie, vil rekruttering, oppbevaring, avslag, manglende overholdelse og etterlevelsesrater bli samlet inn. Pasienter som avslår eller dropper ut av studien vil bli kontaktet for å svare på spørsmål om årsaker til avslag eller tilbaketrekking. Personer som gjennomgår randomisering vil enten legge til metenamin til sitt pågående vaginale østrogen + D-mannose, eller fortsette på vaginalt østrogen + D-mannose alene. De vil motta ukentlige oppringninger eller SMS-påminnelser om å registrere studiedagbøker og ta medisinene sine. Pasientene vil følge opp etter 3 måneder, ved deres vanlige oppfølgingsavtale, for rutineundersøkelse, spørreskjemaer og urin og mulige vaginale og fekale prøver. Oppfølgingen kan forlenges opptil 1 måned før eller 6 måneder etter baseline-besøket (2-6 måneder etter baseline-besøket) for de som ikke avtaler 3 måneder. Etterforskerne planlegger også å beskrive uropatogenprofilen og antibiotikaresistens til UVI som oppstår under profylakse med vaginalt østrogen + d-mannose, med eller uten metenamin hippurat. Til slutt håper etterforskerne å undersøke virkningen av et ikke-antibiotisk profylakseregime som inkluderer metenaminhipurat på blærens mikromiljø så vel som urin-, vaginal- og tarmmikrobiomer.