Methenamin i en ikke-antibiotisk, multimodal tilgang til UTI-forebyggelse

Urinvejsinfektioner (UVI) er den mest almindelige bakterielle infektion og er især almindelig hos postmenopausale kvinder, som ofte oplever tilbagevendende UVI. Kvinder med tilbagevendende urinvejsinfektioner behandles almindeligvis med antibiotika, men bivirkninger, sideværts skade på kommensale bakterier og antimikrobiel resistens skyldes hyppig brug af antibiotika. Centers for Disease Control and Prevention anslår, at lægemiddelresistens bidrager til 23.000 dødsfald, 2.049.442 sygdomme og 20 milliarder dollars i overskydende direkte sundhedsudgifter i USA årligt. Det er således altafgørende, at forskere udvikler ikke-antibiotiske behandlingsstrategier for UVI.

Adskillige ikke-antibiotiske strategier kan være vellykkede til at forhindre tilbagevendende UVI hos postmenopausale kvinder. Den ene er lavdosis vaginalt østrogen, som kan reducere frekvensen af ​​tilbagevendende UTI'er ved at mindske inflammation, fremme blærereparation og fremme tilbageholdelse af lactobaciller. En anden er d-mannose, et naturligt sukker, der kan mindske bakteriel vedhæftning til urothelium. Methenamin hippurat har genvundet interesse for nylig. For det første forårsager det få bivirkninger. For det andet fungerer det ved at producere formaldehyd i urinen, som dræber bakterier ved at denaturere bakterielle proteiner, RNA og DNA. Indtil videre er der ikke rapporteret om methenamin-resistente bakterier at udvikle sig in vivo. Endelig har flere undersøgelser vist, at 2 gram methenamin dagligt reducerer forekomsten af ​​UVI og sandsynligvis kan sammenlignes med antibiotikumet nitrofurantoin til UVI-profylakse. Men i efterforskernes kliniske erfaring kræver kvinder ofte flere behandlinger for at forhindre gentagelse. Der er i øjeblikket få retningslinjer til at hjælpe klinikere med at identificere optimale behandlingsregimer til forebyggelse af UVI. Den kliniske udfordring er at optimere individuelle behandlingsregimer ved at maksimere effektiviteten og minimere antallet af medicin, omkostninger, bivirkninger og manglende overholdelse for hver enkelt person.

Formålet med dette pilotstudie er at 1) undersøge muligheden for at udvikle et sekventielt, multiple assignment, randomiseringsforsøg (SMART) og 2) undersøge behandlingseffekten af ​​methenamin hippurat i kombination med vaginalt østrogen og D-mannose på forebyggelse af UVI. Dette adaptive studiedesign giver efterforskerne mulighed for at undersøge effektiviteten af ​​ikke-antibiotisk profylakse og initiering af efterfølgende forebyggende terapier baseret på individuelle responser. Det er en pragmatisk, longitudinel tilgang, der efterligner patienters kliniske erfaringer og lægers beslutningspunkter under behandling af UVI-profylakse. I betragtning af effektiviteten og den relative sikkerhed af methenamin hippurat, er efterforskerne særligt interesserede i dets effektivitet blandt dem, der har haft suboptimal respons på vaginalt østrogen og D-mannose. Timingen af ​​denne undersøgelse er ideel, da efterforskerne også i øjeblikket udfører et forsøg med vaginalt østrogen plus D-mannose hos postmenopausale kvinder. Gennem denne randomiserede, kontrollerede pilotundersøgelse ville dette forslag give efterforskerne mulighed for at undersøge muligheden for at gennemføre et større, adaptivt studieforsøg om brugen af ​​methenamin hippurat i kombination med vaginalt østrogen plus D-mannose, og estimere behandlingseffekten af et ikke-antibiotisk regime suppleret med methenamin hippurat hos kvinder, der fortsætter med at udvikle tilbagefald.

Denne undersøgelse er en planlagt forlængelse af et tidligere foreslået klinisk forsøg med d-mannose og vaginalt østrogen (IRB#:201711120); dog vil alle postmenopausale kvinder med en historie med tilbagevendende UVI, som derefter udvikler UVI, mens de er på et kombineret profylakseregime med d-mannose og vaginalt østrogen, være berettiget til det randomiserede kontrollerede forsøg med methenaminforøgelse. Forskerne planlægger at undersøge effektiviteten af ​​tilsætningen af ​​methenaminhippurat til lavdosis vaginalt østrogen og d-mannose i UTI-forebyggelsen gennem randomisering til methenamin + vaginalt østrogen + D-mannose versus fortsat vaginalt østrogen + D-mannose alene. Patienter vil blive randomiseret til enten tilsætning af methenamin hippurat eller fortsætte med vaginalt østrogen + D-mannose alene. Det primære resultat vil være andelen af ​​patienter, der har symptomatisk, kulturbevist UVI i løbet af en 3 måneders behandlingsperiode. Forskerne antager, at kvinder på lavdosis vaginalt østrogen, d-mannose og methenamin hippurat vil være mindre tilbøjelige til at have tilbagevendende UVI end dem med lav dosis vaginalt østrogen og d-mannose alene. Som en del af undersøgelsen kan der tages baseline-information og vaginale, urin- og fæcesprøver. Som en del af undersøgelsen af ​​gennemførligheden af ​​en større undersøgelse, vil rekrutterings-, fastholdelses-, afslags-, manglende overholdelses- og overholdelsesprocenter desuden blive indsamlet. Patienter, der afslår eller dropper ud af undersøgelsen, vil blive kontaktet for at besvare spørgsmål om årsager til afslag eller tilbagetrækning. Forsøgspersoner, der gennemgår randomisering, vil enten tilføje methenamin til deres igangværende vaginale østrogen + D-mannose eller fortsætte på vaginalt østrogen + D-mannose alene. De vil modtage ugentlige opkald eller sms-påmindelser om at optage studiedagbøger og tage deres medicin. Patienterne vil følge op efter 3 måneder, ved deres sædvanlige opfølgningsaftale, for rutineundersøgelse, spørgeskemaer og urin og mulige vaginale og fækale prøver. Opfølgningen kan forlænges op til 1 måned før eller 6 måneder efter deres baseline-besøg (2-6 måneder efter baseline-besøget) for dem, der ikke laver deres 3-måneders aftale. Efterforskerne planlægger også at beskrive uropatogenprofilen og antibiotikaresistens af UTI'er, der opstår under profylakse med vaginalt østrogen + d-mannose, med eller uden methenamin hippurat. Til sidst håber efterforskerne at undersøge virkningen af ​​et ikke-antibiotisk profylakseregime, der inkluderer methenaminhipurat på blærens mikromiljø såvel som urin-, vaginal- og tarmmikrobiomer.