Methenamine in een niet-antibioticum, multimodale benadering van UTI-preventie

Urineweginfecties (UTI's) zijn de meest voorkomende bacteriële infectie en komen vooral veel voor bij postmenopauzale vrouwen, die vaak terugkerende UTI's ervaren. Vrouwen met recidiverende urineweginfecties worden vaak behandeld met antibiotica, maar bijwerkingen, bijkomende schade aan commensale bacteriën en antimicrobiële resistentie zijn het gevolg van veelvuldig gebruik van antibiotica. De Centers for Disease Control and Prevention schatten dat resistentie tegen geneesmiddelen jaarlijks bijdraagt ​​aan 23.000 sterfgevallen, 2.049.442 ziekten en $ 20 miljard dollar aan extra directe gezondheidszorgkosten in de Verenigde Staten. Het is dus van het grootste belang dat onderzoekers niet-antibiotische behandelingsstrategieën voor UTI's ontwikkelen.

Verschillende niet-antibiotische strategieën kunnen succesvol zijn bij het voorkomen van terugkerende urineweginfecties bij postmenopauzale vrouwen. Een daarvan is een lage dosis vaginaal oestrogeen, dat de snelheid van terugkerende urineweginfecties kan verminderen door ontsteking te verminderen, blaasherstel te bevorderen en het behoud van lactobacillen te bevorderen. Een andere is d-mannose, een natuurlijke suiker die de hechting van bacteriën aan het urotheel kan verminderen. Methenamine-hippuraat heeft onlangs weer belangstelling gekregen. Ten eerste veroorzaakt het weinig bijwerkingen. Ten tweede functioneert het door formaldehyde in de urine te produceren, dat bacteriën doodt door bacteriële eiwitten, RNA en DNA te denatureren. Tot nu toe zijn er geen methenamine-resistente bacteriën gemeld die zich in vivo ontwikkelen. Ten slotte hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat 2 gram per dag methenamine de incidentie van UTI vermindert en waarschijnlijk vergelijkbaar is met het antibioticum nitrofurantoïne voor UTI-profylaxe. In de klinische ervaring van de onderzoekers hebben vrouwen echter vaak meerdere therapieën nodig om herhaling te voorkomen. Er zijn momenteel weinig richtlijnen om clinici te helpen bij het identificeren van optimale behandelingsregimes voor de preventie van UTI. De klinische uitdaging is om individuele behandelingsregimes te optimaliseren door de werkzaamheid te maximaliseren en het aantal medicijnen, kosten, bijwerkingen en therapieontrouw voor elk individu te minimaliseren.

Het doel van deze pilootstudie is om 1) de haalbaarheid te onderzoeken van het ontwikkelen van een sequentiële, meervoudige opdracht, randomisatiestudie (SMART) en 2) het behandelingseffect van methenamine hippuraat in combinatie met vaginaal oestrogeen en D-mannose op de preventie van UTI te onderzoeken. Deze adaptieve onderzoeksopzet stelt de onderzoekers in staat om de werkzaamheid van niet-antibiotische profylaxe en het starten van daaropvolgende preventieve therapieën te onderzoeken op basis van individuele reacties. Het is een pragmatische, longitudinale benadering die de klinische ervaringen van patiënten en de beslismomenten van artsen nabootst tijdens de behandeling van urineweginfecties. Gezien de werkzaamheid en relatieve veiligheid van methenamine-hippuraat, zijn de onderzoekers vooral geïnteresseerd in de werkzaamheid ervan bij degenen die een suboptimale respons hebben gehad op vaginaal oestrogeen en D-mannose. De timing van deze studie is ideaal, aangezien de onderzoekers momenteel ook een proef uitvoeren met vaginaal oestrogeen plus D-mannose bij postmenopauzale vrouwen. Door middel van deze gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie zou dit voorstel de onderzoekers in staat stellen de haalbaarheid te onderzoeken van het uitvoeren van een grootschaliger, adaptief onderzoek naar het gebruik van methenaminehippuraat in combinatie met vaginaal oestrogeen plus D-mannose, en het behandelingseffect van een niet-antibiotisch regime aangevuld met methenamine-hippuraat bij vrouwen die een recidief blijven ontwikkelen.

Deze studie is een geplande uitbreiding van een eerder voorgestelde klinische studie met d-mannose en vaginaal oestrogeen (IRB#:201711120); postmenopauzale vrouwen met een voorgeschiedenis van recidiverende urineweginfecties, die vervolgens een urineweginfectie ontwikkelen terwijl ze een gecombineerd profylaxeregime van d-mannose en vaginaal oestrogeen volgen, komen echter in aanmerking voor de gerandomiseerde gecontroleerde studie over methenamine-augmentatie. De onderzoekers zijn van plan om de werkzaamheid te onderzoeken van de toevoeging van methenamine-hippuraat aan een lage dosis vaginaal oestrogeen en d-mannose bij de UTI-preventie door randomisatie naar methenamine + vaginaal oestrogeen + D-mannose versus doorgaand vaginaal oestrogeen + D-mannose alleen. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar toevoeging van methenamine hippuraat of doorgaan met alleen vaginaal oestrogeen + D-mannose. De primaire uitkomstmaat is het percentage patiënten dat gedurende een behandelingsperiode van 3 maanden een symptomatische, door kweek bewezen urineweginfectie heeft. De onderzoekers veronderstellen dat vrouwen die een lage dosis vaginaal oestrogeen, d-mannose en methenamine-hippuraat gebruiken, minder kans hebben op terugkerende urineweginfecties dan vrouwen die alleen een lage dosis vaginaal oestrogeen en d-mannose gebruiken. Als onderdeel van het onderzoek kunnen baseline-informatie en vaginale, urine- en fecale monsters worden genomen. Bovendien zullen, als onderdeel van het onderzoeken van de haalbaarheid van een grotere studie, wervings-, retentie-, weigerings-, niet-nalevings- en therapietrouwpercentages worden verzameld. Patiënten die weigeren of stoppen met het onderzoek zullen gecontacteerd worden om vragen over redenen voor weigering of terugtrekking te beantwoorden. Onderwerpen die randomisatie ondergaan, zullen ofwel methenamine toevoegen aan hun lopende vaginale oestrogeen + D-mannose, of doorgaan met vaginale oestrogeen + D-mannose alleen. Ze zullen wekelijkse oproepen of sms-herinneringen ontvangen om studiedagboeken bij te houden en hun medicijnen in te nemen. Patiënten zullen aan het einde van 3 maanden worden gecontroleerd, op hun gebruikelijke vervolgafspraak, voor routineonderzoek, vragenlijsten en urine en mogelijk vaginale en fecale monsters. De follow-up kan worden verlengd tot 1 maand vóór of 6 maanden na hun basisbezoek (2-6 maanden na het basisbezoek) voor degenen die hun afspraak van 3 maanden niet nakomen. De onderzoekers zijn ook van plan om het uropathogenenprofiel en de antibioticaresistentie van UTI's te beschrijven die optreden tijdens profylaxe met vaginaal oestrogeen + d-mannose, met of zonder methenamine hippuraat. Ten slotte hopen de onderzoekers de impact te onderzoeken van een niet-antibiotisch profylaxe-regime dat methenamine-hippuraat omvat op de micro-omgeving van de blaas, evenals de urinaire, vaginale en intestinale microbiomen.