Metenamina en un enfoque multimodal sin antibióticos para la prevención de las ITU

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son las infecciones bacterianas más comunes y son especialmente comunes en mujeres posmenopáusicas, que a menudo experimentan infecciones urinarias recurrentes. Las mujeres con infecciones urinarias recurrentes suelen recibir tratamiento con antibióticos, pero los efectos secundarios, el daño colateral a las bacterias comensales y la resistencia a los antimicrobianos son el resultado del uso frecuente de antibióticos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que la resistencia a los medicamentos contribuye a 23 000 muertes, 2 049 442 enfermedades y $20 000 millones de dólares en exceso de costos directos de atención médica en los Estados Unidos anualmente. Por lo tanto, es fundamental que los investigadores desarrollen estrategias de tratamiento sin antibióticos para las infecciones urinarias.

Varias estrategias sin antibióticos pueden tener éxito en la prevención de infecciones urinarias recurrentes en mujeres posmenopáusicas. Uno es el estrógeno vaginal en dosis bajas, que puede disminuir la tasa de infecciones urinarias recurrentes al disminuir la inflamación, promover la reparación de la vejiga y promover la retención de lactobacilos. Otro es la d-manosa, un azúcar natural que puede disminuir la adherencia bacteriana al urotelio. El hipurato de metenamina ha recuperado interés recientemente. Primero, causa pocos efectos secundarios. En segundo lugar, funciona mediante la producción de formaldehído en la orina, que mata las bacterias al desnaturalizar las proteínas bacterianas, el ARN y el ADN. Hasta el momento, no se ha informado que se desarrollen bacterias resistentes a la metenamina in vivo. Por último, varios estudios han demostrado que 2 gramos diarios de metenamina reducen la incidencia de ITU y es probable que sea comparable al antibiótico nitrofurantoína para la profilaxis de ITU. Sin embargo, según la experiencia clínica de los investigadores, las mujeres a menudo requieren múltiples terapias para prevenir la recurrencia. Actualmente existen pocas pautas para ayudar a los médicos a identificar los regímenes de tratamiento óptimos para la prevención de la ITU. El desafío clínico es optimizar los regímenes de tratamiento individuales maximizando la eficacia y minimizando la cantidad de medicamentos, el costo, los efectos secundarios y la falta de adherencia para cada individuo.

El propósito de este estudio piloto es 1) examinar la viabilidad de desarrollar un ensayo aleatorio secuencial de asignación múltiple (SMART) y 2) examinar el efecto del tratamiento con hipurato de metenamina en combinación con estrógeno vaginal y D-manosa en la prevención de la UTI. Este diseño de estudio adaptativo permite a los investigadores examinar la eficacia de la profilaxis sin antibióticos y el inicio de terapias preventivas posteriores en función de las respuestas individuales. Es un enfoque pragmático y longitudinal que imita las experiencias clínicas de los pacientes y los puntos de decisión de los médicos durante el manejo de la profilaxis de las ITU. Dada la eficacia y seguridad relativa del hipurato de metenamina, los investigadores están particularmente interesados ​​en su eficacia entre aquellas que han tenido una respuesta subóptima al estrógeno vaginal y la D-manosa. El momento de este estudio es ideal, ya que los investigadores también están realizando actualmente un ensayo de estrógeno vaginal más D-manosa en mujeres posmenopáusicas. A través de este estudio piloto aleatorizado y controlado, esta propuesta permitiría a los investigadores examinar la viabilidad de realizar un ensayo de estudio adaptativo a mayor escala sobre el uso de hipurato de metenamina en combinación con estrógeno vaginal más D-manosa, y estimar el efecto del tratamiento de un régimen sin antibióticos aumentado con hipurato de metenamina en mujeres que continúan desarrollando recurrencia.

Este estudio es una extensión planificada de un ensayo clínico propuesto previamente sobre d-manosa y estrógeno vaginal (IRB#:201711120); sin embargo, cualquier mujer posmenopáusica con antecedentes de UTI recurrente, que luego desarrolla UTI mientras recibe un régimen de profilaxis combinado de d-manosa y estrógeno vaginal será elegible para el ensayo controlado aleatorio sobre el aumento de metenamina. Los investigadores planean examinar la eficacia de la adición de hipurato de metenamina a dosis bajas de estrógeno vaginal y d-manosa en la prevención de ITU mediante la aleatorización a metenamina + estrógeno vaginal + D-manosa versus continuar con estrógeno vaginal + D-manosa sola. Los pacientes serán asignados aleatoriamente a la adición de hipurato de metenamina o a continuar con estrógeno vaginal + D-manosa sola. El resultado primario será la proporción de pacientes que tienen ITU sintomática comprobada por cultivo durante un período de tratamiento de 3 meses. Los investigadores plantean la hipótesis de que las mujeres que toman dosis bajas de estrógeno vaginal, d-manosa y hipurato de metenamina tendrán menos probabilidades de tener infecciones urinarias recurrentes que aquellas que solo toman dosis bajas de estrógeno vaginal y d-manosa. Como parte del estudio, se puede tomar información de referencia y muestras vaginales, de orina y fecales. Además, como parte del examen de viabilidad de un estudio más grande, se recopilarán las tasas de reclutamiento, retención, rechazo, incumplimiento y adherencia. Se contactará a los pacientes que rechacen o abandonen el estudio para responder preguntas sobre los motivos del rechazo o retiro. Los sujetos que se someten a la aleatorización agregarán metenamina a su estrógeno vaginal + D-manosa en curso, o continuarán con estrógeno vaginal + D-manosa solo. Recibirán llamadas semanales o recordatorios de texto para registrar diarios de estudio y tomar sus medicamentos. Se realizará un seguimiento de las pacientes al final de los 3 meses, en su cita de seguimiento habitual, para exámenes de rutina, cuestionarios y muestras de orina y posibles muestras vaginales y fecales. El seguimiento puede extenderse hasta 1 mes antes o 6 meses después de su visita inicial (2 a 6 meses después de la visita inicial) para aquellos que no acuden a su cita de 3 meses. Los investigadores también planean describir el perfil de uropatógenos y la resistencia a los antibióticos de las ITU que ocurren durante la profilaxis con estrógeno vaginal + d-manosa, con o sin hipurato de metenamina. Por último, los investigadores esperan examinar el impacto de un régimen de profilaxis sin antibióticos que incluye hipurato de metenamina en el microambiente de la vejiga, así como en los microbiomas urinarios, vaginales e intestinales.