Méthénamine dans une approche non antibiotique et multimodale de la prévention des infections urinaires

Les infections des voies urinaires (IVU) sont les infections bactériennes les plus courantes et sont particulièrement fréquentes chez les femmes ménopausées, qui souffrent souvent d'IVU récurrentes. Les femmes atteintes d'infections urinaires récurrentes sont généralement traitées avec des antibiotiques, mais les effets secondaires, les dommages collatéraux aux bactéries commensales et la résistance aux antimicrobiens résultent de l'utilisation fréquente d'antibiotiques. Les Centers for Disease Control and Prevention estiment que la résistance aux médicaments contribue à 23 000 décès, 2 049 442 maladies et 20 milliards de dollars de coûts de santé directs excédentaires aux États-Unis chaque année. Ainsi, il est primordial que les chercheurs développent des stratégies de traitement sans antibiotiques pour les infections urinaires.

Plusieurs stratégies non antibiotiques peuvent réussir à prévenir les infections urinaires récurrentes chez les femmes ménopausées. L'un est l'œstrogène vaginal à faible dose, qui peut réduire le taux d'infections urinaires récurrentes en diminuant l'inflammation, en favorisant la réparation de la vessie et en favorisant la rétention des lactobacilles. Un autre est le d-mannose, un sucre naturel qui peut diminuer l'adhérence bactérienne à l'urothélium. L'hippurate de méthénamine a récemment regagné de l'intérêt. Tout d'abord, il provoque peu d'effets secondaires. Deuxièmement, il fonctionne en produisant du formaldéhyde dans l'urine, qui tue les bactéries en dénaturant les protéines bactériennes, l'ARN et l'ADN. Jusqu'à présent, aucune bactérie résistante à la méthénamine n'a été signalée comme se développant in vivo. Enfin, plusieurs études ont démontré que 2 grammes par jour de méthénamine réduisent l'incidence des infections urinaires et sont probablement comparables à l'antibiotique nitrofurantoïne pour la prophylaxie des infections urinaires. Cependant, d'après l'expérience clinique des investigateurs, les femmes ont souvent besoin de plusieurs thérapies pour prévenir les récidives. Il existe actuellement peu de lignes directrices pour aider les cliniciens à identifier les schémas thérapeutiques optimaux pour la prévention des infections urinaires. Le défi clinique consiste à optimiser les schémas thérapeutiques individuels en maximisant l'efficacité et en minimisant le nombre de médicaments, le coût, les effets secondaires et la non-observance pour chaque individu.

Le but de cette étude pilote est de 1) examiner la faisabilité de développer un essai séquentiel, à assignation multiple et randomisée (SMART) et 2) d'examiner l'effet du traitement de l'hippurate de méthénamine en association avec des œstrogènes vaginaux et du D-mannose sur la prévention des infections urinaires. Cette conception d'étude adaptative permet aux chercheurs d'examiner l'efficacité de la prophylaxie non antibiotique et l'initiation de thérapies préventives ultérieures en fonction des réponses individuelles. Il s'agit d'une approche pragmatique et longitudinale qui imite les expériences cliniques des patients et les points de décision des médecins lors de la prise en charge de la prophylaxie des infections urinaires. Compte tenu de l'efficacité et de l'innocuité relative de l'hippurate de méthénamine, les chercheurs s'intéressent particulièrement à son efficacité chez les personnes ayant eu une réponse sous-optimale aux œstrogènes vaginaux et au D-mannose. Le moment de cette étude est idéal, car les chercheurs mènent également actuellement un essai d'œstrogènes vaginaux plus D-mannose chez les femmes ménopausées. Grâce à cette étude pilote randomisée et contrôlée, cette proposition permettrait aux chercheurs d'examiner la faisabilité de mener un essai d'étude adaptative à plus grande échelle sur l'utilisation de l'hippurate de méthénamine en association avec des œstrogènes vaginaux plus du D-mannose, et d'estimer l'effet du traitement de un régime non antibiotique augmenté d'hippurate de méthénamine chez les femmes qui continuent à développer des récidives.

Cette étude est une extension prévue d'un essai clinique précédemment proposé sur le d-mannose et les œstrogènes vaginaux (IRB#:201711120) ; cependant, toute femme ménopausée ayant des antécédents d'infection urinaire récurrente, qui développe ensuite une infection urinaire alors qu'elle suit un schéma prophylactique combiné de d-mannose et d'œstrogène vaginal sera éligible pour l'essai contrôlé randomisé sur l'augmentation de la méthénamine. Les chercheurs prévoient d'examiner l'efficacité de l'ajout d'hippurate de méthénamine à une faible dose d'œstrogènes vaginaux et de d-mannose dans la prévention des infections urinaires par randomisation entre méthénamine + œstrogène vaginal + D-mannose vs œstrogènes vaginaux continus + D-mannose seul. Les patientes seront randomisées pour recevoir soit l'ajout d'hippurate de méthénamine, soit la poursuite de l'œstrogène vaginal + D-mannose seul. Le critère de jugement principal sera la proportion de patients qui ont une infection urinaire symptomatique et prouvée par culture au cours d'une période de traitement de 3 mois. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les femmes recevant de faibles doses d'œstrogènes vaginaux, de d-mannose et d'hippurate de méthénamine seront moins susceptibles d'avoir des infections urinaires récurrentes que celles recevant de faibles doses d'œstrogènes vaginaux et de d-mannose seuls. Dans le cadre de l'étude, des informations de base et des échantillons vaginaux, urinaires et fécaux peuvent être prélevés. De plus, dans le cadre de l'examen de la faisabilité d'une étude plus vaste, les taux de recrutement, de rétention, de refus, de non-conformité et d'adhésion seront recueillis. Les patients qui refusent ou abandonnent l'étude seront contactés pour répondre aux questions sur les raisons du refus ou du retrait. Les sujets qui subissent une randomisation ajouteront soit de la méthénamine à leur œstrogène vaginal + D-mannose en cours, soit continueront à prendre de l'œstrogène vaginal + D-mannose seuls. Ils recevront des appels hebdomadaires ou des rappels par SMS pour enregistrer des journaux d'étude et prendre leurs médicaments. Les patientes seront suivies au bout de 3 mois, lors de leur rendez-vous de suivi habituel, pour examen de routine, questionnaires, urines et prélèvements vaginaux et fécaux éventuels. Le suivi peut être prolongé jusqu'à 1 mois avant ou 6 mois après leur visite de référence (2 à 6 mois après la visite de référence) pour ceux qui ne prennent pas leur rendez-vous de 3 mois. Les chercheurs prévoient également de décrire le profil uropathogène et la résistance aux antibiotiques des infections urinaires qui surviennent lors d'une prophylaxie par œstrogènes vaginaux + d-mannose, avec ou sans hippurate de méthénamine. Enfin, les chercheurs espèrent examiner l'impact d'un schéma prophylactique non antibiotique comprenant de l'hippurate de méthénamine sur le microenvironnement de la vessie ainsi que sur les microbiomes urinaires, vaginaux et intestinaux.