Metenamiini ei-antibioottisessa, multimodaalisessa lähestymistavassa virtsatieinfektioiden ehkäisyyn

Virtsatieinfektiot (UTI) ovat yleisin bakteeri-infektio, ja ne ovat erityisen yleisiä postmenopausaalisilla naisilla, joilla on usein toistuvia virtsatieinfektioita. Naisia, joilla on toistuva virtsatietulehdus, hoidetaan yleensä antibiooteilla, mutta toistuvasta antibioottien käytöstä aiheutuu sivuvaikutuksia, kommensaalibakteerien sivuvaurioita ja mikrobilääkeresistenssiä. Centers for Disease Control and Prevention arvioivat, että lääkeresistenssi aiheuttaa Yhdysvalloissa vuosittain 23 000 kuolemaa, 2 049 442 sairautta ja 20 miljardia dollaria ylimääräisiä suoria terveydenhuoltokustannuksia. Siksi on ensiarvoisen tärkeää, että tutkijat kehittävät virtsatieinfektioiden ei-antibioottihoitostrategioita.

Useat ei-antibioottistrategiat voivat onnistua estämään toistuvia virtsatieinfektioita postmenopausaalisilla naisilla. Yksi on pieniannoksinen emättimen estrogeeni, joka voi vähentää toistuvien virtsatieinfektioiden määrää vähentämällä tulehdusta, edistämällä virtsarakon korjausta ja edistämällä maitobasillien retentiota. Toinen on d-mannoosi, luonnollinen sokeri, joka voi vähentää bakteerien tarttumista uroteeliin. Methenamiinihippuraatti on herättänyt kiinnostusta viime aikoina. Ensinnäkin se aiheuttaa vähän sivuvaikutuksia. Toiseksi se toimii tuottamalla virtsaan formaldehydiä, joka tappaa bakteereja denaturoimalla bakteeriproteiineja, RNA:ta ja DNA:ta. Toistaiseksi ei ole raportoitu metenamiiniresistenttien bakteerien kehittyvän in vivo. Lopuksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että 2 grammaa metenamiinia päivässä vähentää virtsatieinfektioiden ilmaantuvuutta ja on todennäköisesti verrattavissa virtsatieinfektioiden ehkäisyyn käytettävään nitrofurantoiini-antibioottiin. Tutkijoiden kliinisen kokemuksen mukaan naiset tarvitsevat kuitenkin usein useita hoitoja uusiutumisen estämiseksi. Tällä hetkellä on vain vähän ohjeita, jotka auttavat kliinikkoja löytämään optimaaliset hoito-ohjelmat virtsatietulehduksen ehkäisyyn. Kliininen haaste on optimoida yksilölliset hoito-ohjelmat maksimoimalla teho ja minimoimalla lääkkeiden lukumäärä, kustannukset, sivuvaikutukset ja hoitoon sitoutumatta jättäminen.

Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena on 1) tutkia toteutettavuutta kehittää peräkkäinen, moninkertainen, satunnaistustutkimus (SMART) ja 2) tutkia metenamiinihippuraatin hoitovaikutusta yhdessä emättimen estrogeenin ja D-mannoosin kanssa virtsatietulehduksen ehkäisyssä. Tämän mukautuvan tutkimussuunnitelman avulla tutkijat voivat tutkia ei-antibioottisen ennaltaehkäisyn tehokkuutta ja myöhempien ehkäisevien hoitojen aloittamista yksilöllisten vasteiden perusteella. Se on pragmaattinen, pitkittäinen lähestymistapa, joka jäljittelee potilaiden kliinisiä kokemuksia ja lääkäreiden päätöspisteitä virtsatietulehduksen ehkäisyn hallinnassa. Ottaen huomioon metenamiinihippuraatin tehon ja suhteellisen turvallisuuden, tutkijat ovat erityisen kiinnostuneita sen tehosta niiden keskuudessa, joilla on ollut suboptimaalinen vaste emättimen estrogeenille ja D-mannoosille. Tämän tutkimuksen ajoitus on ihanteellinen, koska tutkijat suorittavat parhaillaan myös emättimen estrogeenin ja D-mannoosin koetta postmenopausaalisilla naisilla. Tämän satunnaistetun, kontrolloidun pilottitutkimuksen avulla tämä ehdotus antaisi tutkijoille mahdollisuuden tutkia mahdollisuutta suorittaa laajempi, mukautuva tutkimuskoe metenamiinihippuraatin käytöstä yhdessä emättimen estrogeenin ja D-mannoosin kanssa, ja arvioida hoidon tehoa. ei-antibioottihoito, jota on täydennetty metenamiinihippuraatilla naisille, joiden uusiutuminen jatkuu.

Tämä tutkimus on suunniteltu jatko aiemmin ehdotetulle d-mannoosia ja emättimen estrogeenia koskevalle kliiniselle tutkimukselle (IRB#:201711120); kuitenkin kaikki postmenopausaaliset naiset, joilla on ollut toistuva virtsatietulehdus ja joille kehittyy virtsatietulehdus d-mannoosin ja emättimen estrogeenin yhdistetyn ennaltaehkäisyohjelman aikana, ovat kelvollisia satunnaistettuun kontrolloituun metenamiinin lisäystutkimukseen. Tutkijat aikovat tutkia metenamiinihippuraatin lisäyksen tehokkuutta pieniannoksiseen emättimen estrogeeniin ja d-mannoosiin virtsatietulehduksen ehkäisyssä satunnaisttamalla methenamiinia + emättimen estrogeenia + D-mannoosia vs. jatkuvaa emättimen estrogeenia + D-mannoosia yksinään. Potilaat satunnaistetaan joko lisäämään metenamiinihippuraattia tai jatkamaan pelkällä emättimen estrogeenilla + D-mannoosilla. Ensisijainen tulos on niiden potilaiden osuus, joilla on oireinen, viljelyllä todettu virtsatietulehdus kolmen kuukauden hoitojakson aikana. Tutkijat olettavat, että naisilla, jotka saavat pieniä annoksia emättimen estrogeenia, d-mannoosia ja metenamiinihippuraattia, on vähemmän todennäköistä toistuva virtsatietulehdus kuin niillä, joilla on vain pieni annos emättimen estrogeenia ja d-mannoosia. Osana tutkimusta voidaan ottaa perustiedot sekä emätin-, virtsa- ja ulostenäytteitä. Lisäksi osana laajemman tutkimuksen toteutettavuuden tutkimista kerätään rekrytointi-, säilyttämis-, kieltäytymis-, noudattamatta jättämis- ja noudattamisprosentit. Potilaisiin, jotka kieltäytyvät tutkimuksesta tai keskeytyvät sen kesken, otetaan yhteyttä kieltäytymisen tai keskeyttämisen syitä koskeviin kysymyksiin. Koehenkilöt, joille tehdään satunnaistaminen, joko lisäävät metenamiinia meneillään olevaan emättimen estrogeeniin + D-mannoosiin tai jatkavat vain emättimen estrogeenin + D-mannoosin käyttöä. He saavat viikoittain puheluita tai tekstimuistutuksia tutkimuspäiväkirjojen kirjaamisesta ja lääkkeiden ottamisesta. Potilaita seurataan 3 kuukauden kuluttua tavanomaisella seuranta-ajallaan rutiinitutkimukseen, kyselyihin ja virtsaan sekä mahdollisiin emättimen ja ulosteen näytteisiin. Seurantaa voidaan pidentää enintään 1 kuukausi ennen tai 6 kuukautta sen jälkeen (2-6 kuukautta peruskäynnin jälkeen) niille, jotka eivät varaa 3 kuukauden ajan. Tutkijat aikovat myös kuvata virtsatieinfektioiden uropatogeeniprofiilia ja antibioottiresistenssiä, joita esiintyy emättimen estrogeenin + d-mannoosin ennaltaehkäisyssä, metenamiinihippuraatin kanssa tai ilman. Lopuksi tutkijat toivovat voivansa tutkia metenamiinihippuraattia sisältävän ei-antibioottisen ennaltaehkäisyohjelman vaikutusta virtsarakon mikroympäristöön sekä virtsan, emättimen ja suoliston mikrobiomiin.