Metenamin i en icke-antibiotisk, multimodal metod för UTI-förebyggande

Urinvägsinfektioner (UVI) är den vanligaste bakteriella infektionen och är särskilt vanliga hos postmenopausala kvinnor, som ofta upplever återkommande UVI. Kvinnor med återkommande urinvägsinfektioner behandlas vanligtvis med antibiotika, men biverkningar, sidoskador på kommensala bakterier och antimikrobiell resistens beror på frekvent antibiotikaanvändning. Centers for Disease Control and Prevention uppskattar att läkemedelsresistens bidrar till 23 000 dödsfall, 2 049 442 sjukdomar och 20 miljarder dollar i överskjutande direkta sjukvårdskostnader i USA årligen. Därför är det ytterst viktigt att forskare utvecklar behandlingsstrategier för UVI som inte är antibiotika.

Flera icke-antibiotiska strategier kan vara framgångsrika för att förhindra återkommande UVI hos postmenopausala kvinnor. Den ena är lågdos vaginalt östrogen, vilket kan minska frekvensen av återkommande urinvägsinfektioner genom att minska inflammation, främja blåsreparation och främja retention av laktobaciller. En annan är d-mannos, ett naturligt socker som kan minska bakteriell vidhäftning till urotelet. Metenamin hippurat har återfått intresset nyligen. För det första orsakar det få biverkningar. För det andra fungerar den genom att producera formaldehyd i urinen, som dödar bakterier genom att denaturera bakterieproteiner, RNA och DNA. Hittills har inga metenaminresistenta bakterier rapporterats utvecklas in vivo. Slutligen har flera studier visat att 2 gram metenamin dagligen minskar förekomsten av UVI och är sannolikt jämförbar med antibiotikumet nitrofurantoin för UVI-profylax. Men enligt utredarnas kliniska erfarenhet kräver kvinnor ofta flera behandlingar för att förhindra återfall. Det finns för närvarande få riktlinjer för att hjälpa läkare att identifiera optimala behandlingsregimer för förebyggande av UVI. Den kliniska utmaningen är att optimera individuella behandlingsregimer genom att maximera effektiviteten och minimera antalet mediciner, kostnader, biverkningar och bristande följsamhet för varje individ.

Syftet med denna pilotstudie är att 1) ​​undersöka möjligheten att utveckla en sekventiell, multipeluppdrag, randomiseringsstudie (SMART) och 2) undersöka behandlingseffekten av metenamin hippurat i kombination med vaginalt östrogen och D-mannos på förebyggande av UVI. Denna adaptiva studiedesign gör det möjligt för utredarna att undersöka effektiviteten av icke-antibiotisk profylax och initiering av efterföljande förebyggande terapier baserat på individuella svar. Det är ett pragmatiskt, longitudinellt tillvägagångssätt som efterliknar patienters kliniska erfarenheter och läkares beslutspunkter under behandlingen av UVI-profylax. Med tanke på effektiviteten och den relativa säkerheten av metenamin hippurat, är utredarna särskilt intresserade av dess effektivitet bland dem som har haft suboptimalt svar på vaginalt östrogen och D-mannos. Tidpunkten för denna studie är idealisk, eftersom utredarna för närvarande också genomför ett försök med vaginalt östrogen plus D-mannos hos postmenopausala kvinnor. Genom denna randomiserade, kontrollerade pilotstudie skulle detta förslag göra det möjligt för utredarna att undersöka möjligheten att genomföra ett större, adaptivt studieförsök på användningen av metenamin hippurat i kombination med vaginalt östrogen plus D-mannos, och uppskatta behandlingseffekten av en icke-antibiotisk regim förstärkt med metenamin hippurat hos kvinnor som fortsätter att utveckla återfall.

Denna studie är en planerad förlängning av en tidigare föreslagen klinisk prövning på d-mannos och vaginalt östrogen (IRB#:201711120); dock kommer alla postmenopausala kvinnor med en historia av återkommande UVI, som sedan utvecklar UVI under en kombinerad profylaxregim med d-mannos och vaginalt östrogen, vara berättigade till den randomiserade kontrollerade studien om metenaminförstärkning. Utredarna planerar att undersöka effektiviteten av tillsatsen av metenaminhippurat till lågdos vaginalt östrogen och d-mannos i UTI-preventionen genom randomisering till metenamin + vaginalt östrogen + D-mannos kontra fortsatt vaginalt östrogen + D-mannos enbart. Patienterna kommer att randomiseras till antingen tillsats av metenamin hippurat eller fortsätta med vaginalt östrogen + D-mannos enbart. Det primära resultatet kommer att vara andelen patienter som har symtomatisk, odlingsbeprövad UVI under en 3 månaders behandlingsperiod. Utredarna antar att kvinnor som får lågdos vaginalt östrogen, d-mannos och metenamin hippurat kommer att vara mindre benägna att ha återkommande UVI än de med låg dos vaginalt östrogen och d-mannos enbart. Som en del av studien kan baslinjeinformation och vaginal-, urin- och fekala prover tas. Dessutom, som en del av att undersöka genomförbarheten av en större studie, kommer rekrytering, kvarhållande, avslag, bristande efterlevnad och följsamhet att samlas in. Patienter som avböjer eller hoppar av studien kommer att kontaktas för att svara på frågor om orsaker till avslag eller tillbakadragande. Försökspersoner som genomgår randomisering kommer antingen att lägga till metenamin till sitt pågående vaginala östrogen + D-mannos, eller fortsätta på enbart vaginalt östrogen + D-mannos. De kommer att få veckosamtal eller sms-påminnelser om att spela in studiedagböcker och att ta sina mediciner. Patienterna kommer att följa upp i slutet av 3 månader, vid deras vanliga uppföljningstillfälle, för rutinundersökning, frågeformulär och urin och eventuella vaginala och fekala prover. Uppföljningen kan förlängas upp till 1 månad före eller 6 månader efter deras baslinjebesök (2-6 månader efter baslinjebesöket) för dem som inte gör sin tid på tre månader. Utredarna planerar också att beskriva uropatogenprofilen och antibiotikaresistens hos UVI som uppstår under profylax med vaginalt östrogen + d-mannos, med eller utan metenamin hippurat. Slutligen hoppas utredarna kunna undersöka effekten av en icke-antibiotisk profylaxregim som inkluderar metenaminhippurat på urinblåsans mikromiljö såväl som urin-, vaginal- och tarmmikrobiomer.