Methenamina w nieantybiotykowym, multimodalnym podejściu do zapobiegania ZUM

Zakażenia dróg moczowych (ZUM) są najczęstszą infekcją bakteryjną i są szczególnie częste u kobiet po menopauzie, które często doświadczają nawracających ZUM. Kobiety z nawracającymi ZUM są zwykle leczone antybiotykami, ale skutki uboczne, dodatkowe uszkodzenia bakterii komensalnych i oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe wynikają z częstego stosowania antybiotyków. Centra Kontroli i Prewencji Chorób szacują, że lekooporność jest przyczyną 23 000 zgonów, 2 049 442 chorób i 20 miliardów dolarów nadwyżki bezpośrednich kosztów opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych rocznie. Dlatego niezwykle ważne jest, aby naukowcy opracowali nieantybiotykowe strategie leczenia ZUM.

Kilka strategii nieantybiotykowych może być skutecznych w zapobieganiu nawracającym ZUM u kobiet po menopauzie. Jednym z nich jest dopochwowy estrogen w małej dawce, który może zmniejszać częstość nawracających ZUM poprzez zmniejszanie stanu zapalnego, wspomaganie naprawy pęcherza i sprzyjanie zatrzymywaniu pałeczek kwasu mlekowego. Innym jest d-mannoza, naturalny cukier, który może zmniejszać przyleganie bakterii do nabłonka dróg moczowych. Ostatnio hipuran metenaminy ponownie cieszy się zainteresowaniem. Po pierwsze, powoduje niewiele skutków ubocznych. Po drugie, działa poprzez wytwarzanie formaldehydu w moczu, który zabija bakterie poprzez denaturację białek bakteryjnych, RNA i DNA. Jak dotąd nie stwierdzono rozwoju bakterii opornych na metenaminę in vivo. Wreszcie, kilka badań wykazało, że 2 gramy metenaminy dziennie zmniejszają częstość występowania ZUM i są prawdopodobnie porównywalne z antybiotykiem nitrofurantoiną w profilaktyce ZUM. Jednak z doświadczenia klinicznego badaczy wynika, że ​​kobiety często wymagają wielu terapii, aby zapobiec nawrotom. Obecnie istnieje niewiele wytycznych, które pomogą klinicystom w określeniu optymalnych schematów leczenia w celu zapobiegania ZUM. Wyzwaniem klinicznym jest optymalizacja indywidualnych schematów leczenia poprzez maksymalizację skuteczności i minimalizację liczby leków, kosztów, skutków ubocznych i nieprzestrzegania zaleceń przez każdą osobę.

Celem tego badania pilotażowego jest 1) zbadanie wykonalności opracowania sekwencyjnego, wielokrotnego przydziału, randomizacji (SMART) oraz 2) zbadanie wpływu leczenia hipopuranu metenaminy w połączeniu z estrogenem dopochwowym i D-mannozą na zapobieganie ZUM. Ten adaptacyjny projekt badania umożliwia badaczom zbadanie skuteczności profilaktyki nieantybiotykowej i rozpoczęcie kolejnych terapii zapobiegawczych w oparciu o indywidualne odpowiedzi. Jest to pragmatyczne, długoterminowe podejście, które naśladuje doświadczenia kliniczne pacjentów i punkty decyzyjne lekarzy podczas leczenia profilaktyki ZUM. Biorąc pod uwagę skuteczność i względne bezpieczeństwo hipopuranu metenaminy, badacze są szczególnie zainteresowani jego skutecznością wśród osób, które miały suboptymalną odpowiedź na estrogen dopochwowy i D-mannozę. Czas przeprowadzenia tego badania jest idealny, ponieważ badacze prowadzą obecnie również próbę estrogenu dopochwowego i D-mannozy u kobiet po menopauzie. Dzięki temu randomizowanemu, kontrolowanemu badaniu pilotażowemu ta propozycja umożliwiłaby badaczom zbadanie wykonalności przeprowadzenia adaptacyjnej próby badawczej na większą skalę dotyczącej stosowania hipuranu metenaminy w połączeniu z estrogenem dopochwowym i D-mannozą oraz oszacowanie efektu leczenia schemat nieantybiotykowy wzmocniony hippuranem metenaminy u kobiet, u których nadal rozwijają się nawroty.

To badanie jest planowanym rozszerzeniem wcześniej proponowanego badania klinicznego dotyczącego d-mannozy i estrogenu dopochwowego (nr IRB:201711120); jednakże wszystkie kobiety po menopauzie z nawracającymi ZUM w wywiadzie, u których rozwinie się ZUM podczas stosowania połączonego schematu profilaktycznego złożonego z d-mannozy i estrogenu dopochwowego, będą kwalifikować się do randomizowanego kontrolowanego badania dotyczącego zwiększania dawki metenaminy. Badacze planują zbadać skuteczność dodania hippuranu metenaminy do małych dawek estrogenu dopochwowego i d-mannozy w zapobieganiu ZUM poprzez randomizację do grupy otrzymującej metenaminę + estrogen dopochwowy + D-mannoza w porównaniu z kontynuacją samego estrogenu dopochwowego + D-mannozy. Pacjentki zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej dodatkowo hippuran metenaminy lub kontynuujące leczenie samym estrogenem dopochwowym + D-mannozą. Pierwszorzędowym wynikiem będzie odsetek pacjentów, u których podczas 3-miesięcznego okresu leczenia wystąpią objawowe, potwierdzone hodowlą ZUM. Badacze wysuwają hipotezę, że kobiety przyjmujące dopochwowo małe dawki estrogenu, d-mannozy i hippuranu metenaminy będą mniej narażone na nawracające ZUM niż kobiety stosujące wyłącznie małe dawki estrogenu dopochwowego i d-mannozy. W ramach badania można pobrać podstawowe informacje oraz próbki z pochwy, moczu i kału. Dodatkowo, w ramach badania wykonalności większego badania, zostaną zebrane wskaźniki rekrutacji, zatrzymania, odmowy, niezgodności i przestrzegania zaleceń. Skontaktujemy się z pacjentami, którzy odmówią lub wycofają się z badania, aby odpowiedzieć na pytania dotyczące przyczyn odmowy lub wycofania się. Pacjentki, które zostaną poddane randomizacji, będą albo dodawać metenaminę do trwającego estrogenu dopochwowego + D-mannoza, albo kontynuować przyjmowanie samego estrogenu dopochwowego + D-mannozy. Będą otrzymywać cotygodniowe telefony lub SMS-y z przypomnieniami, aby zapisywać dzienniki badań i przyjmować leki. Pacjentki będą zgłaszać się na wizytę kontrolną pod koniec 3 miesiąca, podczas zwykłej wizyty kontrolnej, w celu rutynowego badania, kwestionariuszy i moczu oraz ewentualnych próbek pochwy i kału. Wizyta kontrolna może zostać przedłużona do 1 miesiąca przed lub 6 miesięcy po wizycie podstawowej (2-6 miesięcy po wizycie podstawowej) w przypadku osób, które nie umówiły się na 3-miesięczną wizytę. Badacze planują również opisać profil uropatogenny i oporność na antybiotyki ZUM, które występują podczas profilaktyki dopochwowego estrogenu + d-mannozy, z lub bez hippuranu metenaminy. Wreszcie, badacze mają nadzieję zbadać wpływ nieantybiotykowego schematu profilaktycznego, który obejmuje hippuran metenaminy, na mikrośrodowisko pęcherza moczowego, a także mikrobiom moczowy, pochwowy i jelitowy.