Methenamin v neantibiotickém, multimodálním přístupu k prevenci UTI

Infekce močových cest (UTI) jsou nejčastější bakteriální infekcí a jsou zvláště časté u žen po menopauze, které často trpí opakovanými infekcemi močových cest. Ženy s recidivujícími infekcemi močových cest jsou běžně léčeny antibiotiky, ale vedlejší účinky, kolaterální poškození komenzálních bakterií a antimikrobiální rezistence jsou výsledkem častého užívání antibiotik. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí odhadují, že léková rezistence přispívá ve Spojených státech k 23 000 úmrtím, 2 049 442 nemocem a 20 miliardám dolarů překračujícím přímé náklady na zdravotní péči ve Spojených státech ročně. Proto je prvořadé, aby výzkumníci vyvinuli neantibiotické léčebné strategie pro UTI.

Několik neantibiotických strategií může být úspěšných v prevenci rekurentních infekcí močových cest u postmenopauzálních žen. Jedním z nich je nízká dávka vaginálního estrogenu, který může snížit míru recidivujících UTI snížením zánětu, podporou opravy močového měchýře a podporou retence laktobacilů. Dalším je d-manóza, přírodní cukr, který může snížit adherenci bakterií k urotelu. Methenamin hippurát v poslední době znovu získal zájem. Za prvé, způsobuje několik vedlejších účinků. Za druhé, funguje tak, že v moči produkuje formaldehyd, který zabíjí bakterie denaturací bakteriálních proteinů, RNA a DNA. Dosud nebylo hlášeno, že by se in vivo vyvíjely žádné methenamin-rezistentní bakterie. A konečně, několik studií prokázalo, že 2 gramy methenaminu denně snižují výskyt UTI a jsou pravděpodobně srovnatelné s antibiotikem nitrofurantoinem pro profylaxi UTI. Podle klinických zkušeností výzkumníků však ženy často vyžadují více terapií, aby se zabránilo recidivě. V současné době existuje jen málo pokynů, které pomohou lékařům určit optimální léčebné režimy pro prevenci UTI. Klinickým úkolem je optimalizovat individuální léčebné režimy maximalizací účinnosti a minimalizací počtu léků, nákladů, vedlejších účinků a nonadherence u každého jednotlivce.

Účelem této pilotní studie je 1) prověřit proveditelnost vypracování sekvenční, vícenásobné randomizační studie (SMART) a 2) prověřit léčebný účinek methenamin hippurátu v kombinaci s vaginálním estrogenem a D-manózou na prevenci UTI. Tento design adaptivní studie umožňuje výzkumníkům zkoumat účinnost neantibiotické profylaxe a zahájení následných preventivních terapií na základě individuálních reakcí. Jde o pragmatický, longitudinální přístup, který napodobuje klinické zkušenosti pacientů a rozhodnutí lékařů během léčby profylaxe UTI. Vzhledem k účinnosti a relativní bezpečnosti methenaminu hippurátu se výzkumníci zajímají zejména o jeho účinnost u těch, kteří měli suboptimální odpověď na vaginální estrogen a D-manózu. Načasování této studie je ideální, protože výzkumníci také v současné době provádějí studii vaginálního estrogenu a D-manózy u žen po menopauze. Prostřednictvím této randomizované, kontrolované pilotní studie by tento návrh umožnil výzkumníkům prověřit proveditelnost provedení rozsáhlé adaptivní studie studie o použití methenaminu hippurátu v kombinaci s vaginálním estrogenem plus D-manózou a odhadnout léčebný účinek neantibiotický režim rozšířený o methenamin hippurát u žen, u kterých se nadále rozvíjí recidiva.

Tato studie je plánovaným rozšířením dříve navrhované klinické studie s d-manózou a vaginálním estrogenem (IRB#:201711120); avšak všechny postmenopauzální ženy s anamnézou recidivující UTI, u kterých se pak UTI rozvine během kombinovaného profylaktického režimu d-manózy a vaginálního estrogenu, budou způsobilé pro randomizovanou kontrolovanou studii na augmentaci methenaminem. Výzkumníci plánují prozkoumat účinnost přidání methenamin hippurátu k nízké dávce vaginálního estrogenu a d-manózy v prevenci UTI prostřednictvím randomizace na methenamin + vaginální estrogen + D-manóza vs pokračující vaginální estrogen + D-manóza samotná. Pacientky budou randomizovány buď k přidání methenaminu hippurátu, nebo k pokračování s vaginálním estrogenem + D-manózou samotnou. Primárním výsledkem bude podíl pacientů, kteří mají symptomatickou, kultivačně prokázanou UTI během 3měsíčního léčebného období. Výzkumníci předpokládají, že ženy užívající nízké dávky vaginálního estrogenu, d-manózy a methenamin hippurátu budou mít méně často recidivující UTI než ženy s nízkou dávkou vaginálního estrogenu a samotné d-manózy. V rámci studie mohou být odebrány základní informace a vzorky vaginy, moči a stolice. Kromě toho bude v rámci zkoumání proveditelnosti větší studie shromažďována míra náboru, udržení, odmítnutí, nedodržování a dodržování předpisů. Pacienti, kteří studii odmítnou nebo ze studie vystoupí, budou kontaktováni, aby odpověděli na otázky týkající se důvodů odmítnutí nebo stažení. Subjekty, které podstoupí randomizaci, buď přidají methenamin ke svému probíhajícímu vaginálnímu estrogenu + D-manóze, nebo budou pokračovat v léčbě samotným vaginálním estrogenem + D-manózou. Budou dostávat týdenní hovory nebo textová upozornění, aby si zaznamenávali studijní deníky a užívali léky. Pacienti budou sledováni na konci 3 měsíců, při jejich obvyklé kontrolní schůzce, pro rutinní vyšetření, dotazníky a vzorky moči a případné vaginální a fekální vzorky. Sledování může být prodlouženo až na 1 měsíc před nebo 6 měsíců po jejich základní návštěvě (2-6 měsíců po základní návštěvě) u těch, kteří si neobjednají 3měsíční schůzku. Výzkumníci také plánují popsat profil uropatogenů a antibiotickou rezistenci infekcí močových cest, které se vyskytují během profylaxe vaginálním estrogenem + d-manózou, s methenamin hippurátem nebo bez něj. Nakonec výzkumníci doufají, že prozkoumají dopad neantibiotického režimu profylaxe, který zahrnuje methenamin hippurát na mikroprostředí močového měchýře a také na močové, vaginální a střevní mikrobiomy.