Установление рекомендуемой биологической дозы для пептидной вакцины AE37 в комбинации с пембролизумабом, которая усилит опухолеспецифический иммунный ответ и продемонстрирует эффективность у пациентов с запущенным тройным негативным раком молочной железы (NSABP FB-14)

Критерии включения:

• Иметь статус работоспособности 0 или 1 по шкале эффективности ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа).
• Пациенты должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза инвазивной аденокарциномы молочной железы.
• Первичная или метастатическая ткань должна быть трижды негативной (ER/PR меньше или равно 9%, HER2-отрицательная [рецептор 2 эпидермального фактора роста человека] по данным Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) руководящие указания).
• Должна быть документация, подтверждающая наличие у пациентки признаков измеримого метастатического рака молочной железы на основании RECIST 1.1. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование. Гистологического подтверждения метастатического заболевания не требуется.
• По крайней мере, 1 из участков опухоли должен поддаваться толстоигольной биопсии.
• Пациенты с пролеченным, стабильным, бессимптомным метастатическим заболеванием в головной мозг, не требующие постоянного приема кортикостероидов, имеют право на участие (по усмотрению лечащего исследователя).
• Пациент должен иметь разрешение токсического эффекта (ов) самой последней химиотерапии ниже или равной степени 1 (за исключением алопеции). Если пациент перенес серьезную операцию или лучевую терапию в дозе более 30 Гр, он должен оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.

• Демонстрация адекватной функции органов, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение двух недель после начала лечения.

  • ANC (абсолютное количество нейтрофилов) больше или равно 1500/мм3
  • Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3
  • Гемоглобин выше или равен 9 г/дл
  • Креатинин меньше или равен 1,5-кратной верхней границе нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КК) больше или равен 30 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина, превышающим 1,5-кратную ВГН учреждения. (Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или CrCl.)
  • Общий билирубин меньше или равен 1,5х ВГН ИЛИ прямой билирубин меньше или равен ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина более 1,5х ВГН.
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) меньше или равны 2,5 x ULN ИЛИ меньше или равны 5 x ULN для пациентов с метастазами в печень.
• Для начала исследуемой терапии требуется кожная реакция менее или равная 2 степени на первую прививку ГЗТ.
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) должно быть меньше или равно 1,5x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. Частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) должно быть меньше или равно 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Исследуемые пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в протоколе, или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Пациентки детородного возраста – это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года. Примечание. Если есть какие-либо сомнения в том, что участница с детородным потенциалом не будет надежно соблюдать требования по контрацепции, эту участницу не следует включать в исследование.

Критерий исключения:

• Более 1 линии терапии метастатического заболевания. Примечание: пациенты с IV стадией заболевания должны иметь одну линию стандартной терапии.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов должно быть обсуждено с Отделом управления сайтами и исследованиями NSABP (DSSM).
• Реакция кожи выше 2 степени на первую прививку ГЗТ исключает возможность начала исследуемой терапии у этого пациента.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ниже или равен степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами, вводимыми более 4 недель. ранее.
• Предшествовавшая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до дня исследования 1 или пациент, который не восстановился (т. е. ниже или на уровне 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом. Примечание. Пациенты с алопецией являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
• Препараты крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая Г-КСФ, ГМ-КСФ или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, подвергшаяся потенциально излечивающей терапии, или рак in situ.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и костные антирезорбтивные препараты и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет в анамнезе или активное интерстициальное заболевание легких, аутоиммунное заболевание легких, тяжелую астму, требующую ежедневного приема лекарств.
• Синдром мальабсорбции, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, резекция желудка или тонкой кишки или другое заболевание или состояние, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия ребенка в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита скрининга до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Предшествующая терапия антителами против PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) не допускается.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеются известные активные инфекции гепатита В или гепатита С или известно, что они являются положительными в отношении ДНК антигена гепатита В (HBsAg)/ вируса гепатита В (ВГВ) или антитела или РНК гепатита С. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С и известными количественными результатами определения РНК ВГС, превышающими нижние пределы обнаружения анализа.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа.

Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Имеет тяжелую (выше или равную 3 степени) гиперчувствительность к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.