Festlegung der empfohlenen biologischen Dosis für den AE37-Peptid-Impfstoff in Kombination mit Pembrolizumab, der die tumorspezifische Immunantwort verstärkt und die Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs zeigt (NSABP FB-14)

Einschlusskriterien:

• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala (Eastern Cooperative Oncology Group) haben.
• Patienten müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung der Diagnose eines invasiven Adenokarzinoms der Brust haben.
• Das primäre oder metastatische Gewebe muss dreifach negativ sein (ER/PR kleiner oder gleich 9 %, HER2-negativ [humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2] gemäß American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) Richtlinien).
• Es muss dokumentiert werden, dass der Patient einen Nachweis für messbaren metastasierten Brustkrebs basierend auf RECIST 1.1 hat. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde. Eine histologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung ist nicht erforderlich.
• Mindestens eine der Tumorstellen muss für eine Kernnadelbiopsie zugänglich sein.
• Patienten mit behandelter, stabiler, asymptomatischer Metastasierung des Gehirns, die keine chronischen Kortikosteroide benötigen, sind geeignet (nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes).
• Der Patient muss ein Abklingen der toxischen Wirkung(en) der letzten Chemotherapie von weniger als oder gleich Grad 1 haben (außer Alopezie). Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff oder eine Strahlentherapie von mehr als 30 Gy erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Nachweis einer angemessenen Organfunktion, alle Screening-Labore sollten innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

  • ANC-Zahl (absolute Neutrophilenzahl) größer oder gleich 1.500/mm3
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm3
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL
  • Kreatinin kleiner oder gleich 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) größer oder gleich 30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln größer als 1,5x institutionelle ULN. (Anstelle von Kreatinin oder CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden.)
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin kleiner oder gleich ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln größer als 1,5 x ULN.
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN ODER kleiner oder gleich 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.
• Eine Hautreaktion kleiner oder gleich Grad 2 auf die erste DTH-Inokulation ist erforderlich, um mit der Studientherapie zu beginnen.
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) muss kleiner oder gleich 1,5x ULN sein, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen. Die partielle Thromboplastinzeit (aPTT) muss kleiner oder gleich 1,5 x ULN sein, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Studienpatientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode wie im Protokoll beschrieben anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Patienten im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder länger als 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Hinweis: Wenn Zweifel bestehen, dass eine Teilnehmerin im gebärfähigen Alter die Anforderungen an die Empfängnisverhütung nicht zuverlässig erfüllen wird, sollte diese Teilnehmerin nicht in die Studie aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

• Mehr als 1 Therapielinie für metastasierende Erkrankungen. Hinweis: Patienten im Stadium IV der Erkrankung sollten eine Standardtherapie erhalten.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden muss mit dem NSABP Department of Site and Study Management (DSSM) besprochen werden.
• Eine Hautreaktion von mehr als Grad 2 auf die erste DTH-Impfung schließt diesen Patienten vom Beginn der Studientherapie aus.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von Nebenwirkungen erholt (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die länger als 4 Wochen verabreicht wurden früher.
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs erholt hat (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Patienten mit Alopezie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
• Blutprodukte (einschließlich Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich G-CSF, GM-CSF oder rekombinantem Erythropoetin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Karzinome.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz und antiresorptive Knochenmittel usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktive interstitielle Lungenerkrankung, Autoimmun-Lungenerkrankung, schweres Asthma, das eine tägliche Medikation erfordert.
• Malabsorptionssyndrom, Colitis ulcerosa, entzündliche Darmerkrankung, Resektion des Magens oder Dünndarms oder andere Erkrankungen oder Zustände, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme eines Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie ein Kind zu empfangen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen) ist nicht erlaubt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen oder ist bekanntermaßen positiv für Hepatitis-B-Antigen (HBsAg) / Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder Hepatitis-C-Antikörper oder -RNA. Aktive Hepatitis C wird durch ein bekanntes positives Hep-C-Ab-Ergebnis und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse definiert, die über den unteren Nachweisgrenzen des Assays liegen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff.

Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• eine schwere (Grad 3 oder mehr) Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile hat.