Stanovení doporučené biologické dávky pro vakcínu s peptidem AE37 v kombinaci s pembrolizumabem, která posílí nádorově specifickou imunitní odpověď a prokáže účinnost u pacientů s pokročilým triple-negativním karcinomem prsu (NSABP FB-14)

Kritéria pro zařazení:

• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• Pacientky musí mít histologické nebo cytologické potvrzení diagnózy invazivního adenokarcinomu prsu.
• Primární nebo metastatická tkáň musí být trojnásobně negativní (ER/PR menší nebo rovna 9 %, HER2-negativní [receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2] podle American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) pokyny).
• Musí existovat dokumentace, že pacientka má důkazy o měřitelném metastatickém karcinomu prsu na základě RECIST 1.1. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese. Histologické potvrzení metastatického onemocnění se nevyžaduje.
• Alespoň jedno z nádorových míst musí být přístupné pro biopsii jádrovou jehlou.
• Pacienti s léčeným stabilním asymptomatickým metastatickým onemocněním mozku nevyžadujícím chronické kortikosteroidy jsou způsobilí (dle uvážení ošetřujícího zkoušejícího).
• Pacient musí mít rozlišení toxických účinků poslední chemoterapie nižší nebo rovné 1. stupni (kromě alopecie). Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci nebo radiační terapii vyšší než 30 Gy, musí se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do dvou týdnů od zahájení léčby.

  • Počet ANC (absolutní počet neutrofilů) vyšší nebo rovný 1 500/mm3
  • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mm3
  • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
  • Kreatinin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) vyšší nebo rovna 30 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu vyššími než 1,5násobek ústavní ULN. (Glomerulární filtrační rychlost (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo CrCl.)
  • Celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5x ULN NEBO Přímý bilirubin nižší nebo rovný ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu vyššími než 1,5x ULN.
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) menší nebo rovné 2,5 x ULN NEBO menší nebo rovné 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami.
• Pro zahájení studijní terapie je vyžadována kožní reakce nižší nebo rovna 2. stupni na první inokulaci DTH.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) musí být menší nebo roven 1,5x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Částečný tromboplastinový čas (aPTT) musí být menší nebo roven 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
• Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Studované pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu, nebo být chirurgicky sterilní, nebo se během studie zdržet heterosexuální aktivity po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Poznámka: Pokud existuje nějaká otázka, že účastnice ve fertilním věku nebude spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, neměla by být zařazena do studie.

Kritéria vyloučení:

• Více než 1 řada terapie pro metastatické onemocnění. Poznámka: Pacienti s onemocněním stadia IV by měli mít jednu linii standardní terapie.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů musí být projednáno s NSABP Department of Site and Study Management (DSSM).
• Kožní reakce vyšší než 2. stupně na první očkování DTH vyřadí daného pacienta ze zahájení studijní terapie.
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. méně než nebo rovný 1. stupni nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podávanými déle než 4 týdny dříve.
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo u těch, kteří se nezotabili (tj. méně než nebo rovni 1. stupni nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Poznámka: Pacienti s alopecií jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
• Krevní produkty (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podávání faktorů stimulujících kolonie (včetně G-CSF, GM-CSF nebo rekombinantního erytropoetinu) během 4 týdnů před zahájením studijní terapie.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ rakoviny.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy a kostní antiresorpční látky atd.) se nepovažují za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Má v anamnéze nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění, autoimunitní plicní onemocnění, těžké astma vyžadující každodenní léky.
• Malabsorpční syndrom, ulcerózní kolitida, zánětlivé onemocnění střev, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo jiné onemocnění nebo stav významně ovlivňující gastrointestinální funkce.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí dítěte během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů) není povolen.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo je o něm známo, že je pozitivní na DNA antigenu hepatitidy B (HBsAg)/viru hepatitidy B (HBV) nebo protilátky nebo RNA proti hepatitidě C. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu.

Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Má závažnou (vyšší nebo rovnou stupni 3) přecitlivělost na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.