Ustalenie zalecanej dawki biologicznej szczepionki zawierającej peptyd AE37 w skojarzeniu z pembrolizumabem, która wzmocni swoistą dla nowotworu odpowiedź immunologiczną i wykaże skuteczność u pacjentów z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi (NSABP FB-14)

Kryteria przyjęcia:

• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie rozpoznania inwazyjnego gruczolakoraka piersi.
• Tkanka pierwotna lub przerzutowa musi być potrójnie ujemna (ER/PR mniejsza lub równa 9%, HER2-ujemna [receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2] wg American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ College of American Pathologists (CAP) wytyczne).
• Musi istnieć dokumentacja potwierdzająca, że ​​pacjent ma mierzalnego raka piersi z przerzutami na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach. Nie jest wymagane histologiczne potwierdzenie choroby przerzutowej.
• Co najmniej 1 z miejsc guza musi nadawać się do biopsji gruboigłowej.
• Pacjenci z leczoną, stabilną, bezobjawową chorobą przerzutową do mózgu, która nie wymaga przewlekłego stosowania kortykosteroidów, kwalifikują się (według uznania prowadzącego badanie).
• Pacjent musi mieć ustąpienie skutków toksycznych ostatniej chemioterapii co najmniej do stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia). Jeśli pacjent przeszedł poważną operację lub radioterapię większą niż 30 Gy, musiał ustąpić po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją.

• Wykazać odpowiednią czynność narządów, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia.

  • ANC (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych) większa lub równa 1500/mm3
  • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm3
  • Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl
  • Kreatynina mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) większy lub równy 30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny większym niż 1,5-krotność ustalonej w placówce ULN. (Wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl.)
  • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5x GGN LUB Bilirubina bezpośrednia mniejsza lub równa GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej większym niż 1,5 x GGN.
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) mniejsze lub równe 2,5 x GGN LUB mniejsze lub równe 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
• Do rozpoczęcia badanej terapii wymagana jest reakcja skórna stopnia 2. lub mniejsza niż na pierwszą inokulację DTH.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) musi być mniejszy lub równy 1,5x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych. Czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) musi być mniejszy lub równy 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Badane pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji zgodnie z protokołem lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez okres dłuższy niż 1 rok. Uwaga: Jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość, że uczestniczka w wieku rozrodczym nie spełni w sposób wiarygodny wymagań dotyczących antykoncepcji, nie należy brać udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Więcej niż 1 linia terapii choroby przerzutowej. Uwaga: pacjenci zgłaszający się w IV stopniu zaawansowania choroby powinni mieć jedną linię standardowej terapii.
• Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego środka lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów należy omówić z Departamentem Zarządzania Ośrodkiem i Badaniami NSABP (DSSM).
• Reakcja skórna większa niż stopnia 2. na pierwszą inokulację DTH wykluczy tego pacjenta z rozpoczęcia badanej terapii.
• Miał wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień badania 1 lub który nie wyzdrowiał (tj. mniejszy lub równy Stopień 1 lub na początku) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podawanymi przez ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub u których nie nastąpił powrót do zdrowia (tj. mniejszy lub równy Stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem. Uwaga: Pacjenci z łysieniem stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą zostać zakwalifikowani do badania.
• Produkty krwiopochodne (w tym płytki krwi lub krwinki czerwone) lub podanie czynników stymulujących kolonie (w tym G-CSF, GM-CSF lub rekombinowana erytropoetyna) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raki in situ.
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej oraz leki antyresorpcyjne kości itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Ma historię lub aktywną śródmiąższową chorobę płuc, autoimmunologiczną chorobę płuc, ciężką astmę wymagającą codziennego leczenia.
• Zespół złego wchłaniania, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba zapalna jelit, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub inna choroba lub stan znacząco wpływający na czynność przewodu pokarmowego.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się poczęcia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałami przeciw cytotoksycznym antygenom 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych) jest niedozwolone.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C lub stwierdzono obecność antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)/ DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przeciwciał lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C jest definiowane przez znany pozytywny wynik Hep C Ab i znane ilościowe wyniki HCV RNA przekraczające dolne granice wykrywalności testu.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny.

Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Ma ciężką nadwrażliwość (większą lub równą stopniowi 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.