Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной активности идасанутлина в комбинации с химиотерапией или венетоклаксом при лечении детей и молодых взрослых с рецидивирующим/рефрактерным острым лейкозом или солидными опухолями
18 декабря 2024 г. обновлено: Hoffmann-La Roche
Фаза I/II, многоцентровое, открытое, многогрупповое исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной активности идасанутлина в комбинации либо с химиотерапией, либо с венетоклаксом при лечении детей и молодых взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым Лейкозы или солидные опухоли
Это многоцентровое открытое многогрупповое исследование фазы I/II, предназначенное для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности идасанутлина, вводимого в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией или венетоклаксом, у детей и молодые взрослые участники с острыми лейкозами или солидными опухолями.
Это исследование разделено на три части: Часть 1 начнется с повышения дозы идасанутлина в качестве монотерапии у детей с рецидивами или рефрактерными солидными опухолями для определения максимально переносимой дозы (MTD)/максимальной вводимой дозы (MAD) и характеристики дозы. -лимитирующая токсичность (ДЛТ). После идентификации MTD/MAD будут проведены три отдельные вводные когорты по безопасности при нейробластоме, остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) для определения рекомендуемой дозы идасанутлина фазы 2 (RP2D) в каждой комбинации с химиотерапия или венетоклакс. В части 2 будет оцениваться безопасность и ранняя эффективность идасанутлина в сочетании с химиотерапией или венетоклаксом у недавно включенных педиатрических и молодых взрослых участников нейробластомы, ОМЛ и ВСЕХ когорт в идасанутлин RP2D. Часть 3 потенциально будет проводиться в качестве дополнительной фазы расширения когорт комбинаций идасанутлина при нейробластоме, ОМЛ или ОЛЛ для дальнейшего ответа и оценки безопасности.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Условия
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
38
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Madrid, Испания, 28009
- Hospital Infantil Universitario Nino Jesus
-
-
Barcelona
-
Esplugues De Llobregas, Barcelona, Испания, 08950
- Hospital Sant Joan de Déu
-
-
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Канада, T3B 6A8
- Alberta Children's Hospital
-
-
-
-
-
Utrecht, Нидерланды, 3584 CS
- Prinses Maxima Centrum
-
-
-
-
-
Birmingham, Соединенное Королевство, B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital
-
Newcastle Upon Tyne, Соединенное Королевство, NE1 4LP
- The Royal Victoria Infirmary; Paediatric and Adolescent Oncology Unit
-
Surrey, Соединенное Королевство, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital; Pediatric Unit
-
-
-
-
Arkansas
-
Little Rock, Arkansas, Соединенные Штаты, 72202
- Arkansas Children's Hospital Research Institute
-
-
California
-
Palo Alto, California, Соединенные Штаты, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University; Thoracic Oncology
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Соединенные Штаты, 32806
- Arnold Palmer Hosp-Children
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
- University of Texas Health Science Center at San Antonio
-
-
-
-
-
Lyon CEDEX 08, Франция, 69373
- Centre Léon Bérard
-
Paris, Франция, 75005
- Institut Curie
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 1 секунда до 30 лет (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Возраст участников < 18 для части 1a, < 30 для части 1b. 2 и 3
- Часть исследования 1 (увеличение дозы монотерапии): гистологически подтвержденный диагноз нейробластомы или другой солидной опухоли, которая прогрессировала или рецидивировала, несмотря на стандартную терапию, и для которой не существует доказанной терапии, увеличивающей выживаемость при приемлемом качестве жизни.
- Часть 1 исследования (комбинированная вводная проверка безопасности), часть исследования 2 (начальное расширение) и часть исследования 3 (дополнительное расширение): гистологически подтвержденный диагноз нейробластомы, ОМЛ или ОЛЛ-предшественника В, который прогрессировал или рецидивировал, несмотря на или рефрактерность к стандартной терапии
- Адекватный статус производительности: Участники
- Адекватная функция конечного органа, как определено в протоколе
- Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от употребления наркотиков, использовать противозачаточные средства, согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток. Женщины должны воздерживаться от приема пищи или использовать два метода контрацепции с частотой неудач
- Для мужчин: согласие воздерживаться или использовать презерватив, а также соглашение воздерживаться от донорства спермы, с партнершей детородного возраста или беременной женщиной, мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение последующего периода. (вариантно, в зависимости от комбинированного агента) или в соответствии с национальными рекомендациями по назначению лекарств в отношении воздержания, контрацепции
Дополнительные критерии включения для участников с солидными опухолями (включая нейробластому)
- По крайней мере один оцениваемый или измеримый радиологический очаг заболевания, как определено стандартными критериями для типа опухоли участника, или измеримое заболевание костного мозга по морфологии
- Адекватная гематологическая функция органов-мишеней, как определено в протоколе
- Опухолевая ткань от рецидива заболевания
Дополнительные критерии включения для пациентов с лейкемией
- Костный мозг с ≥5% лимфобластов по морфологической оценке при скрининге
- Доступный аспират костного мозга или биопсия после скрининга
Критерий исключения:
- Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС)
- Симптоматические метастазы в ЦНС, которые приводят к неврологически нестабильному клиническому состоянию или требуют увеличения доз кортикостероидов или местной терапии, направленной на ЦНС, для контроля заболевания ЦНС
- лейкемия ЦНС3
- Острый промиелоцитарный лейкоз
- Количество лейкоцитов > 50 × 10^9 клеток/литр (л)
- Синдром Дауна, синдром Ли-Фраумени, тяжелая апластическая анемия в анамнезе или любой известный синдром предрасположенности к недостаточности костного мозга
- Острый лимфобластный лейкоз типа Беркитта
- Т-клеточный лимфобластный лейкоз
- Предшествующее лечение антагонистом MDM2
- Предшествующее лечение венетоклаксом (при возможности включения в группу венетоклакса)
- Инфекция, которую исследователь считает клинически неконтролируемой или представляющей неприемлемый риск для участника
- Любое неконтролируемое заболевание или другая выявленная аномалия, препятствующая безопасному участию пациента в исследовании и его завершению.
- Системная противораковая терапия в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения.
- Лечение моноклональными антителами, конъюгатами антител с лекарственными средствами или клеточной терапией с целью противоопухолевого лечения в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.
- Терапия I-131 мета-йодобензилгуанидином (MIBG) в течение 6 недель до начала исследуемого лечения
- Миелоаблативная терапия с использованием аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в течение 100 дней после начала исследуемого лечения
- Иммуносупрессивная терапия для лечения реакции «трансплантат против хозяина» в течение 2 недель после начала исследуемого лечения
- Лучевая терапия в течение 3 недель до начала исследуемого лечения
- Особые ограничения применяются для пациентов, получающих лечение препаратами, взаимодействующими с CYP2C8, CYP3A4, OATP1B1/B3 и P-gp.
- Принимал антикоагулянт или антиагрегант в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
- Перенесли серьезную хирургическую операцию в течение 21 дня после начала лечения в рамках исследования или предвидят потребность в серьезной хирургической процедуре в ходе исследования.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Повышение дозы: солидные опухоли: идасанутлин, монопрепарат
|
Идасанутлин будет вводиться перорально один раз в день в дни 1-5 28-дневного цикла.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Нейробластома: идасанутлин + венетоклакс
|
Идасанутлин будет вводиться перорально один раз в день в дни 1-5 28-дневного цикла.
Другие имена:
Венетоклакс будет вводиться перорально в эквивалентной дозе для взрослых (с поправкой на массу тела) 400 миллиграммов (мг) у участников с нейробластомой и эквивалентной дозе для взрослых 600 мг у участников с лейкемией.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Нейробластома: идасанутлин + циклофосфамид + топотекан
|
Идасанутлин будет вводиться перорально один раз в день в дни 1-5 28-дневного цикла.
Другие имена:
Циклофосфамид будет вводиться один раз в день в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла в дозе 250 миллиграммов на квадратный метр площади поверхности тела (мг/м^2) в виде внутривенной (IV) инфузии.
Топотекан будет вводиться один раз в день в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла в дозе 0,75 мг/м^2 в виде внутривенной инфузии.
|
|
Экспериментальный: ОМЛ: идасанутлин + венетоклакс
|
Идасанутлин будет вводиться перорально один раз в день в дни 1-5 28-дневного цикла.
Другие имена:
Венетоклакс будет вводиться перорально в эквивалентной дозе для взрослых (с поправкой на массу тела) 400 миллиграммов (мг) у участников с нейробластомой и эквивалентной дозе для взрослых 600 мг у участников с лейкемией.
Другие имена:
Все участники с лейкемией, независимо от группы, будут получать интратекальную химиотерапию в 1-й день каждого 28-дневного цикла лечения.
Интратекальная химиотерапия будет состоять либо из монотерапии цитарабином или метотрексатом, либо из комбинации метотрексата, цитарабина и гидрокортизона в соответствующих возрастных дозах, как указано в протоколе.
|
|
Экспериментальный: ОМЛ: идасанутлин + флударабин + цитарабин
|
Идасанутлин будет вводиться перорально один раз в день в дни 1-5 28-дневного цикла.
Другие имена:
Все участники с лейкемией, независимо от группы, будут получать интратекальную химиотерапию в 1-й день каждого 28-дневного цикла лечения.
Интратекальная химиотерапия будет состоять либо из монотерапии цитарабином или метотрексатом, либо из комбинации метотрексата, цитарабина и гидрокортизона в соответствующих возрастных дозах, как указано в протоколе.
Флударабин будет вводиться один раз в день в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла лечения в дозе 30 мг/м^2 в виде внутривенной инфузии.
Цитарабин будет вводиться один раз в день в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла лечения в дозе 2000 мг/м^2 в виде внутривенной инфузии.
|
|
Экспериментальный: ВСЕ: идасанутлин + венетоклакс
|
Идасанутлин будет вводиться перорально один раз в день в дни 1-5 28-дневного цикла.
Другие имена:
Венетоклакс будет вводиться перорально в эквивалентной дозе для взрослых (с поправкой на массу тела) 400 миллиграммов (мг) у участников с нейробластомой и эквивалентной дозе для взрослых 600 мг у участников с лейкемией.
Другие имена:
Все участники с лейкемией, независимо от группы, будут получать интратекальную химиотерапию в 1-й день каждого 28-дневного цикла лечения.
Интратекальная химиотерапия будет состоять либо из монотерапии цитарабином или метотрексатом, либо из комбинации метотрексата, цитарабина и гидрокортизона в соответствующих возрастных дозах, как указано в протоколе.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Часть 1a и 1b: Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ) и тяжесть НЯ, определенные в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака, версия 5 (NCI CTCAE v5.0)
Временное ограничение: От скрининга до 30 дней после прекращения лечения исследуемым препаратом (приблизительно 7 месяцев)
|
НЯ – это любое неблагоприятное медицинское явление у участника, которому вводили фармацевтический продукт, независимо от причинно-следственной связи с этим лечением.
Таким образом, НЯ может представлять собой любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные результаты лабораторных исследований), симптом/заболевание, временно связанное с применением исследуемого продукта, независимо от того, считается ли оно связанным с исследуемым продуктом или нет.
НЯ оценивались согласно NCI CTCAE v5.0.
Степень 1 = легкая; бессимптомные или легкие симптомы; только клинические или диагностические наблюдения; или вмешательство не показано; степень 2 = умеренная; показано минимальное, местное или неинвазивное вмешательство; или ограничение соответствующей возрасту инструментальной деятельности в повседневной жизни; Степень 3 = тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не опасная для жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; отключение; или ограничение повседневной деятельности по уходу за собой; Степень 4 = опасные для жизни последствия/неотложное вмешательство показано; Степень 5 = смерть, связанная с нежелательным явлением.
|
От скрининга до 30 дней после прекращения лечения исследуемым препаратом (приблизительно 7 месяцев)
|
|
Части 1a и 1b: Количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT)
Временное ограничение: Цикл 1 (один цикл составляет 28 дней)
|
ДЛТ оценивали при монотерапии идасанутлином и идасанутлином в сочетании с химиотерапией или венетоклаксом.
ДЛТ определялось как любое НЯ, возникавшее во время периода оценки ДЛТ и оцениваемое исследователем как связанное или возможно связанное с идасанутлином.
НЯ — это неблагоприятное медицинское явление у участника, которому вводили фармацевтический продукт, независимо от причинно-следственной связи с этим лечением.
Следующие события считались ДЛТ: любая смерть, связанная с лечением; повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке; тяжелое поражение печени, при отсутствии холестаза или других причин гипербилирубинемии; любая негематологическая токсичность степени ≥3; тошнота, рвота и/или диарея, если степень тяжести 3 сохраняется > 24 часов после начала мер поддерживающей терапии или если степень тяжести 4 или выше; гематологическая токсичность; любое связанное событие, которое приводит к задержке приема дозы после 42-го дня.
|
Цикл 1 (один цикл составляет 28 дней)
|
|
Часть 1b: Частота объективного ответа (ЧОО) у участников с нейробластомой дикого типа (WT) TP53, оцененная в соответствии с Международными критериями ответа нейробластомы (INRC)
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
ORR определялась как процент участников с полным ответом (CR) или частичным ответом (PR) в любой момент в течение исследуемого лечения, в 2 последовательных случаях с интервалом ≥ 4 недели, как определялось исследователем согласно INRC.
Первичная опухоль: CR = <10 миллиметров (мм) остаточной мягкой ткани на первичном участке и полное разрешение поглощения мета-иодбензилгуанидина (МИБГ) или фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии (ФДГ-ПЭТ) на первичном участке.
PR = уменьшение наибольшего диаметра первичного участка на ≥ 30%, а поглощение MIBG или FDG-PET в первичном участке стабильно, улучшено или разрешено.
Метастазы в мягкие ткани и кости: CR = разрешение всех участков заболевания; PR = уменьшение суммы непервичных целевых поражений на ≥30% без новых поражений или снижение на ≥50% показателя MIBG или количества поражений костей, связанных с ФДГ-ПЭТ; Костный мозг: CR = отсутствие опухолевой инфильтрации при повторной оценке.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Части 2 и 3: ЧООР у участников с нейробластомой дикого типа TP53, оцененной согласно INRC
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
ЧОО определялась как процент участников с ПР или ПР в любой момент во время исследуемого лечения, в 2 последовательных случаях с интервалом ≥ 4 недели, как определялось исследователем согласно INRC.
Первичная опухоль: CR = <10 мм остаточной мягкой ткани на первичном участке и полное разрешение поглощения MIBG или FDG-PET на первичном участке.
PR = уменьшение наибольшего диаметра первичного участка на ≥ 30%, а поглощение MIBG или FDG-PET в первичном участке стабильно, улучшено или разрешено.
Метастазы в мягкие ткани и кости: CR = разрешение всех участков заболевания; PR = уменьшение суммы непервичных целевых поражений на ≥30% без новых поражений или снижение на ≥50% показателя MIBG или количества поражений костей, связанных с ФДГ-ПЭТ; Костный мозг: CR = отсутствие опухолевой инфильтрации при повторной оценке.
|
Примерно до 29 месяцев
|
|
Части 2 и 3: Уровень полной ремиссии (CRR) у участников с лейкемией WT TP53
Временное ограничение: До цикла 2 (продолжительность цикла = 28 дней) (приблизительно 8 недель)
|
CRR определялся как процент участников с полной морфологической ремиссией (CR), полной ремиссией с неполным восстановлением показателей крови (CRi) или полной ремиссией с неполным восстановлением количества тромбоцитов (CRp) в течение 2 циклов исследуемого лечения.
CR = бласты костного мозга <5% (ОМЛ) и отсутствие признаков циркулирующих бластов, должно быть <1% (ВСЕ); отсутствие взрывов палочками Ауэра (ОМЛ); отсутствие экстрамедуллярного заболевания; абсолютное число нейтрофилов (ANC) >1,0*10^9/литр (л) [1000/микролитр (мкл)]; количество тромбоцитов > 100*10^9/л (100 000/мкл); независимость от переливания крови в течение как минимум 1 недели (ОМЛ и ОЛЛ).
CRi = все критерии полного ответа, за исключением АНК <1,0*10^9/л[1000/мкл] или недостаточного восстановления количества тромбоцитов <100*10^9/л [100 000/мкл] (ОМЛ и ОЛЛ).
CRp = все критерии полного ответа, за исключением АНК >1,0*10^9/л[1000/мкл]) или, но с недостаточным восстановлением тромбоцитов (<100*10^9/л [100 000/мкл]) (ВСЕ).
|
До цикла 2 (продолжительность цикла = 28 дней) (приблизительно 8 недель)
|
|
Части 2 и 3: Минимальная остаточная болезнь (МОБ) – отрицательный показатель у участников со ОЛЛ
Временное ограничение: До цикла 2 (продолжительность цикла = 28 дней) (приблизительно 8 недель)
|
Частота отрицательных результатов MRD определялась как процент участников с ОЛЛ, у которых значение MRD <0,01%, измеренное с помощью секвенирования следующего поколения (NGS), в течение 2 циклов исследуемого лечения.
|
До цикла 2 (продолжительность цикла = 28 дней) (приблизительно 8 недель)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Часть 1a: Уровень клинической пользы (CBR) у участников с солидными опухолями из популяции SE, оцененный в соответствии с критериями оценки ответа версии 1.1 (RECIST v1.1) или INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до цикла 5 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
CBR определялся как процент участников, достигших подтвержденного полного выздоровления, полного выздоровления или стабильного заболевания (SD) в 2 последовательных случаях с интервалом ≥4 недель в течение всего периода исследования.
Согласно RECIST, CR определялся как исчезновение всех целевых поражений.
PR определяли как уменьшение суммы диаметров (СОД) целевых поражений по меньшей мере на 30%, принимая за основу базовый уровень СОД.
СД определялось как не достаточное сокращение для того, чтобы претендовать на ПР, и не достаточное увеличение для того, чтобы претендовать на прогрессирующее заболевание (ПД), принимая в качестве эталона наименьшую сумму в исследовании.
ПД определяли как увеличение СОД целевых поражений по меньшей мере на 20%, принимая в качестве эталона наименьшую сумму в исследовании (надир), включая исходный уровень.
Участники, у которых была нейробластома, были обследованы INRC.
CR и PR по INRC определялись, как указано в описании Части 1b: Показатель результата ЧОО (ОМ).
|
От скрининга (максимум 28 дней) до цикла 5 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1b: CBR у участников с нейробластомой из популяции SE, оцененной согласно INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
CBR = процент участников с CR, PR или SD в 2 последовательных случаях с интервалом ≥ 4 недель по INRC.
Первичная опухоль: CR = остаточная мягкая ткань на первичном участке размером <10 мм, с полным разрешением поглощения MIBG/FDG-PET; PR = уменьшение наибольшего диаметра (LD) первичного участка на ≥30% со стабильным/улучшенным поглощением MIBG/FDG-PET; SD=Недостаточная усадка для PR/увеличение для PD.
PD = увеличение LD >20% от наименьшей суммы и увеличение LD минимум на 5 мм.
Метастазы в мягких тканях и костях: CR = разрешение всех участков заболевания; PR = уменьшение суммы непервичных целевых поражений на ≥30% без новых поражений или снижение на ≥50% показателя MIBG или количества поражений костей, связанных с ФДГ-ПЭТ; PD = новые поражения мягких тканей на костном участке КТ/МРТ или MIBG/FDG-PET; SD = отсутствие достаточных изменений в непервичных поражениях.
Костный мозг: CR = отсутствие опухолевой инфильтрации при повторной оценке; PD = новая опухолевая инфильтрация >5% или инфильтрация увеличена >2-кратно при >20% опухолевой инфильтрации; SD = стойкая инфильтрация >5% без соответствия другим критериям.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1b: CBR у участников с нейробластомой TP53 WT, оцененной по данным INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
CBR = процент участников с CR, PR или SD в 2 последовательных случаях с интервалом ≥ 4 недель по INRC.
Первичная опухоль: CR = остаточная мягкая ткань на первичном участке размером <10 мм, с полным разрешением поглощения MIBG/FDG-PET; PR = уменьшение наибольшего диаметра (LD) первичного участка на ≥30% со стабильным/улучшенным поглощением MIBG/FDG-PET; SD = Недостаточная усадка для PR или увеличение для PD.
PD = увеличение LD >20% от наименьшей суммы и увеличение LD минимум на 5 мм.
Метастазы в мягких тканях и костях: CR = разрешение всех участков заболевания; PR = уменьшение суммы непервичных целевых поражений на ≥30% без новых поражений или снижение на ≥50% показателя MIBG или количества поражений костей, связанных с ФДГ-ПЭТ; PD = новые поражения мягких тканей на костном участке КТ/МРТ или MIBG/FDG-PET; SD = отсутствие достаточных изменений в непервичных поражениях.
Костный мозг: CR = отсутствие опухолевой инфильтрации при повторной оценке; PD = новая опухолевая инфильтрация >5% или инфильтрация увеличена >2-кратно при >20% опухолевой инфильтрации; SD = стойкая инфильтрация >5% без соответствия другим критериям.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1a: Продолжительность ответа (DOR) у участников с солидными опухолями из популяции SE, оцененная в соответствии с RECIST v1.1 или INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до цикла 5 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
DOR определялся как время от первой оценки опухоли, которая подтверждает объективный ответ участника (CR или PR), до момента БП или смерти от любой причины (в зависимости от того, что наступит раньше), как определялось исследователем с использованием RECIST v1.1 или INRC. .
Согласно PRECIST, CR определялся как исчезновение всех целевых поражений.
PR определяли как снижение СОД целевых поражений по меньшей мере на 30%, принимая в качестве эталона исходный уровень СОД.
ПД определяли как увеличение СОД целевых поражений по меньшей мере на 20%, принимая в качестве эталона наименьшую сумму в исследовании (надир), включая исходный уровень.
Участники, у которых была нейробластома, были обследованы INRC.
CR/PR/PD были определены в соответствии с INRC, как указано в описании Части 1b: OM CBR.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до цикла 5 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1b: DOR у участников с нейробластомой из популяции SE, оцененной согласно INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
DOR = время от первой оценки опухоли, которая подтверждает объективный ответ участника (CR или PR), до момента БП или смерти по любой причине (в зависимости от того, что наступит раньше), как определяется исследователем с использованием INRC для участников с нейробластомой.
Первичная опухоль: CR = остаточная мягкая ткань на первичном участке размером <10 мм, с полным разрешением поглощения MIBG/FDG-PET; PR = снижение LD на ≥30% в первичном участке и поглощение MIBG или FDG-PET в первичном участке стабильное, улучшенное или разрешенное; PD = увеличение LD >20% от наименьшей суммы и увеличение LD минимум на 5 мм.
Метастазы в мягкие ткани и кости: CR = разрешение всех участков заболевания; PR = уменьшение суммы непервичных целевых поражений на ≥30% без новых поражений или снижение на ≥50% показателя MIBG или количества поражений костей, связанных с ФДГ-ПЭТ; ПД = новые поражения мягких тканей на КТ/МРТ или MIBG/ФДГ-ПЭТ пораженном участке кости.
Костный мозг: CR = отсутствие опухолевой инфильтрации при повторной оценке; ПД = новая опухолевая инфильтрация >5% или инфильтрация увеличена >2 раза при >20% опухолевой инфильтрации.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1b: DOR у участников с нейробластомой WT TP53, оцененной по данным INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
DOR = время от первой оценки опухоли, которая подтверждает объективный ответ участника (CR или PR), до момента БП или смерти по любой причине (в зависимости от того, что наступит раньше), как определяется исследователем с использованием INRC для участников с нейробластомой.
Первичная опухоль: CR = остаточная мягкая ткань на первичном участке размером <10 мм, с полным разрешением поглощения MIBG/FDG-PET; PR = снижение LD на ≥30% в первичном участке и поглощение MIBG или FDG-PET в первичном участке стабильное, улучшенное или разрешенное; PD = увеличение LD >20% от наименьшей суммы и увеличение LD минимум на 5 мм.
Метастазы в мягкие ткани и кости: CR = разрешение всех участков заболевания; PR = уменьшение суммы непервичных целевых поражений на ≥30% без новых поражений или снижение на ≥50% показателя MIBG или количества поражений костей, связанных с ФДГ-ПЭТ; ПД = новые поражения мягких тканей на КТ/МРТ или MIBG/ФДГ-ПЭТ пораженном участке кости.
Костный мозг: CR = отсутствие опухолевой инфильтрации при повторной оценке; ПД = новая опухолевая инфильтрация >5% или инфильтрация увеличена >2 раза при >20% опухолевой инфильтрации.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1a: Выживаемость без прогрессирования (ВБП) у участников с солидными опухолями из популяции SE, оцененная в соответствии с RECIST v1.1 или INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до цикла 5 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
ВБП определялась как время от начала приема исследуемого препарата до первого документально подтвержденного возникновения БП или смерти по любой причине (в зависимости от того, что наступит раньше), как определялось исследователем с использованием RECIST или INRC.
ПД определяли как увеличение СОД целевых поражений по меньшей мере на 20%, принимая в качестве эталона наименьшую сумму в исследовании (надир), включая исходный уровень.
Участники, у которых была нейробластома, были обследованы INRC.
ПД согласно INRC: Первичная опухоль = увеличение LD >20% от наименьшей суммы и увеличение LD минимум на 5 мм; Метастазы в мягких тканях и костях = новые поражения мягких тканей на КТ/МРТ или MIBG/ФДГ-ПЭТ в костном участке; Костный мозг = новая опухолевая инфильтрация >5% или инфильтрация увеличена >2 раза при >20% опухолевой инфильтрации.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до цикла 5 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1b: ВБП у участников с нейробластомой из популяции SE, оцененная по данным INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
ВБП определялась как время от начала приема исследуемого препарата до первого зарегистрированного возникновения БП или смерти по любой причине (в зависимости от того, что наступит раньше), как определялось исследователем с использованием INRC для участников с нейробластомой.
Первичная опухоль: PD = увеличение LD >20% от наименьшей суммы и увеличение LD минимум на 5 мм.
Метастазы в мягких тканях и костях: ПД = новые поражения мягких тканей на КТ/МРТ или MIBG/ФДГ-ПЭТ в атрофированном участке кости.
Костный мозг: ПД = новая опухолевая инфильтрация >5% или инфильтрация увеличена >2 раза при >20% опухолевой инфильтрации.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1b: ВБП у участников с нейробластомой TP53 WT, оцененная по данным INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
ВБП определялась как время от начала приема исследуемого препарата до первого зарегистрированного возникновения БП или смерти по любой причине (в зависимости от того, что наступит раньше), как определялось исследователем с использованием INRC для участников с нейробластомой.
Первичная опухоль: PD = увеличение LD >20% от наименьшей суммы и увеличение LD минимум на 5 мм.
Метастазы в мягких тканях и костях: ПД = новые поражения мягких тканей на КТ/МРТ или MIBG/ФДГ-ПЭТ в атрофированном участке кости.
Костный мозг: ПД = новая опухолевая инфильтрация >5% или инфильтрация увеличена >2 раза при >20% опухолевой инфильтрации.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Части 1a и 1b: Общая выживаемость (ОВ) в популяции SE
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
ОС определялась как время от начала приема исследуемого препарата до смерти по любой причине.
Оценки медианной ОС были рассчитаны с использованием методологии Каплана-Мейера.
|
Примерно до 29 месяцев
|
|
Часть 1b: ОВ у участников с нейробластомой TP53 WT
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
ОС определялась как время от начала приема исследуемого препарата до смерти по любой причине.
Оценки медианной ОС были рассчитаны с использованием методологии Каплана-Мейера.
|
Примерно до 29 месяцев
|
|
Часть 1a: ORR независимо от статуса TP53 у участников с солидной опухолью из популяции SE согласно RECIST v1.1 или INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до цикла 5 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
ЧОО определяли как процент участников с полным или ПР в любой момент во время исследуемого лечения, в двух последовательных случаях с интервалом >= 4 недели, как определялось исследователем в соответствии с RECIST v1.1 или INRC.
Согласно RECIST, CR определялся как исчезновение всех целевых поражений.
PR определяли как снижение СОД целевых поражений по меньшей мере на 30%, принимая в качестве эталона исходный уровень СОД.
Участники, у которых была нейробластома, были обследованы INRC.
Согласно INRC, CR = <10 мм остаточной мягкой ткани в первичном месте и полное разрешение поглощения MIBG или FDG-PET в первичном месте.
PR = уменьшение наибольшего диаметра первичного участка на ≥ 30%, а поглощение MIBG или FDG-PET в первичном участке стабильно, улучшено или разрешено.
Метастазы в мягких тканях и костях: CR = разрешение всех участков заболевания; PR = уменьшение суммы непервичных целевых поражений на ≥30% без новых поражений или снижение на ≥50% показателя MIBG или количества поражений костей, связанных с ФДГ-ПЭТ; Костный мозг: CR = отсутствие опухолевой инфильтрации при повторной оценке.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до цикла 5 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1b: ORR независимо от статуса TP53 у участников с нейробластомой из популяции SE по данным INRC
Временное ограничение: От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
ЧОО определялась как процент участников с ПР или ПР в любой момент во время исследуемого лечения, в 2 последовательных случаях с интервалом ≥ 4 недели, как определялось исследователем согласно INRC.
Первичная опухоль: CR = <10 мм остаточной мягкой ткани на первичном участке и полное разрешение поглощения MIBG или FDG-PET на первичном участке.
PR = уменьшение наибольшего диаметра первичного участка на ≥ 30%, а поглощение MIBG или FDG-PET в первичном участке стабильно, улучшено или разрешено.
Метастазы в мягких тканях и костях: CR = разрешение всех участков заболевания; PR = уменьшение суммы непервичных целевых поражений на ≥30% без новых поражений или снижение на ≥50% показателя MIBG или количества поражений костей, связанных с ФДГ-ПЭТ; Костный мозг: CR = отсутствие опухолевой инфильтрации при повторной оценке.
Проценты округлены до ближайшей десятичной точки.
|
От скрининга (максимум 28 дней) до 6-го цикла (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
Часть 1а: Максимальная концентрация в плазме (Cmax) идасанутлина в качестве монотерапии
Временное ограничение: Дни 1 и 5 цикла 1 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
Дни 1 и 5 цикла 1 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
|
Часть 1b: Cmax идасанутлина в сочетании с химиотерапией или венетоклаксом
Временное ограничение: Дни 1 и 5 цикла 1 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
Дни 1 и 5 цикла 1 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
|
Часть 1a: Cmax метаболита M4 идасанутилина после монотерапии идасанутилином
Временное ограничение: Дни 1 и 5 цикла 1 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
Дни 1 и 5 цикла 1 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
|
Часть 1b: Cmax метаболита M4 идасанутлина (идасанутилин в сочетании с химиотерапией или венетоклаксом)
Временное ограничение: Дни 1 и 5 цикла 1 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
Дни 1 и 5 цикла 1 (продолжительность цикла = 28 дней)
|
|
|
Часть 1b: Концентрация венетоклакса в плазме в сочетании с идасанутлином
Временное ограничение: Цикл 1: перед введением дозы в дни 2 и 5, через 4 и 6 часов после дозы в дни 1 и 5 (1 цикл = 28 дней).
|
Цикл 1: перед введением дозы в дни 2 и 5, через 4 и 6 часов после дозы в дни 1 и 5 (1 цикл = 28 дней).
|
|
|
Части 1, 2 и 3: Количество участников с лейкемией, получивших трансплантат после исследуемого лечения
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
Примерно до 29 месяцев
|
|
|
Части 1, 2 и 3: Продолжительность объективного ответа у участников с лейкемией
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
DOR, определяемый как время от первой оценки опухоли, которая подтверждает объективный ответ участника (CR, CRp, CRi), до момента рецидива или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше.
CR = бласты костного мозга <5% (ОМЛ) и отсутствие признаков циркулирующих бластов, должно быть <1% (ВСЕ); отсутствие взрывов палочками Ауэра (ОМЛ); отсутствие экстрамедуллярного заболевания; абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >1,0*10^9/л [1000 мкл]; количество тромбоцитов > 100*10^9/л (100 000/мкл); независимость от переливания крови в течение как минимум 1 недели (ОМЛ и ОЛЛ).
CRi = все критерии полного ответа, за исключением АНК <1,0*10^9/л[1000/мкл] или недостаточного восстановления количества тромбоцитов <100*10^9/л [100 000/мкл] (ОМЛ и ОЛЛ).
CRp = все критерии полного ответа, за исключением АНК >1,0*10^9/л[1000/мкл]) или, но с недостаточным восстановлением тромбоцитов (<100*10^9/л [100 000/мкл]) (ВСЕ).
Рецидив = участники, достигшие CR/CRp/CRi и впоследствии развившие: бласты костного мозга ≥5%; повторное появление бластов в крови ≥1%; или развитие экстрамедуллярного заболевания.
|
Примерно до 29 месяцев
|
|
Части 1, 2 и 3: Бессобытийная выживаемость (EFS) у участников с лейкемией
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
EFS = время от начала приема исследуемого препарата до первого документированного появления М3 в костном мозге после цикла 1, неспособности достичь CR/CRp/CRi после цикла 2, прогрессирования заболевания, рецидива после достижения CR/CRp/CRi или смерти по любой причине, в зависимости от того, что происходит первым.
CR = бласты костного мозга <5% (ОМЛ) и отсутствие признаков циркулирующих бластов, должно быть <1% (ВСЕ); отсутствие взрывов палочками Ауэра (ОМЛ); отсутствие экстрамедуллярного заболевания; АНК >1,0*10^9/л [1000 мкл]; количество тромбоцитов > 100*10^9/л (100 000/мкл); отсутствие переливания крови в течение как минимум 1 недели (ОМЛ и ОЛЛ).
CRi = все критерии полного ответа, за исключением АНК <1,0*10^9/л[1000/мкл] или недостаточного восстановления количества тромбоцитов <100*10^9/л [100 000/мкл] (ОМЛ и ОЛЛ).
CRp = все критерии полного ответа, за исключением АНК >1,0*10^9/л[1000/мкл]) или, но с недостаточным восстановлением тромбоцитов (<100*10^9/л [100 000/мкл]) (ВСЕ).
Рецидив = участники, достигшие CR/CRp/CRi и впоследствии развившие: бласты костного мозга ≥5%; повторное появление бластов в крови ≥1%; или развитие экстрамедуллярного заболевания.
|
Примерно до 29 месяцев
|
|
Части 1, 2 и 3: ОВ у участников с лейкемией
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
ОС определялась как время от начала приема исследуемого препарата до смерти по любой причине.
|
Примерно до 29 месяцев
|
|
Части 1, 2 и 3: CRR в популяции, поддающейся оценке эффективности, независимо от статуса TP53 у участников с лейкемией
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
CRR определялся как процент участников с CR, CRi или CRp в течение 2 циклов исследуемого лечения.
CR = бласты костного мозга <5% (ОМЛ) и отсутствие признаков циркулирующих бластов, должно быть <1% (ВСЕ); отсутствие взрывов палочками Ауэра (ОМЛ); отсутствие экстрамедуллярного заболевания; абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1,0*10^9/л [1000/мкл]; количество тромбоцитов > 100*10^9/л (100 000/мкл); независимость от переливания крови в течение как минимум 1 недели (ОМЛ и ОЛЛ).
CRi = все критерии полного ответа, за исключением АНК <1,0*10^9/л[1000/мкл] или недостаточного восстановления количества тромбоцитов <100*10^9/л [100 000/мкл] (ОМЛ и ОЛЛ).
CRp = все критерии полного ответа, за исключением АНК >1,0*10^9/л[1000/мкл]) или, но с недостаточным восстановлением тромбоцитов (<100*10^9/л [100 000/мкл]) (ВСЕ).
|
Примерно до 29 месяцев
|
|
Части 1, 2 и 3: MRD – отрицательный показатель у участников со ALL
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
|
Доля MRD-отрицательных результатов определялась как процент участников с ОМЛ, у которых MRD-отрицательный результат в течение 2 циклов исследуемого лечения.
|
Примерно до 29 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
27 января 2020 г.
Первичное завершение (Действительный)
6 мая 2024 г.
Завершение исследования (Действительный)
6 мая 2024 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
19 июля 2019 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
19 июля 2019 г.
Первый опубликованный (Действительный)
23 июля 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
25 марта 2025 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
18 декабря 2024 г.
Последняя проверка
1 декабря 2024 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Гематологические заболевания
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Лимфатические заболевания
- Лимфопролиферативные заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Лейкоз, миелоидный
- Лейкемия, лимфоидная
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные, периферические
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные
- Лейкемия
- Лейкоз, Миелоидный, Острый
- Клетки-предшественники лимфобластный лейкоз-лимфома
- Нейробластома
- Противоинфекционные агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоревматические средства
- Антиметаболиты, Противоопухолевые препараты
- Антиметаболиты
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы топоизомеразы I
- Ингибиторы топоизомеразы
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Венетоклакс
- Циклофосфамид
- Флударабин
- Цитарабин
- Топотекан
Другие идентификационные номера исследования
- GO40871
- 2018-004579-11 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
ДА
Описание плана IPD
Квалифицированные исследователи могут запросить доступ к данным на уровне отдельных пациентов через платформу запросов (www.vivli.org). Дополнительные сведения о критериях «Рош» для приемлемых исследований доступны здесь (https://vivli.org/ourmember/roche/).
Дополнительные сведения о Глобальной политике компании «Рош» в отношении обмена информацией о клинических исследованиях и о том, как запросить доступ к соответствующим документам клинических исследований, см. здесь (https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm).
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .