Т-регуляторные клетки при БАС (Tregs in ALS)
29 сентября 2021 г. обновлено: Jason R. Thonhoff, The Methodist Hospital Research Institute
Фаза 2a Исследование размножения и инфузии аутологичных Т-регуляторных клеток при боковом амиотрофическом склерозе
Это исследование представляет собой рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы 2а для изучения биологической активности, безопасности и переносимости регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), взятых и размноженных вне организма и возвращенных тому же человеку, у которого Treg были удалены, с учетом обратно внутривенно (внутривенно) и в сочетании с низкими дозами ИЛ-2 у людей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС).
Обзор исследования
Статус
Активный, не рекрутирующий
Подробное описание
Основываясь на данных, собранных в предыдущем исследовании с небольшой группой пациентов, были обнаружены доказательства того, что вмешательство в иммунную систему с использованием клеток Treg замедляет прогрессирование БАС. Известно, что количество и функция Treg-клеток снижены у пациентов с БАС, а у некоторых пациентов с более низким уровнем Treg-клеток наблюдается более выраженное быстрое прогрессирование БАС. Для этого исследования есть два центра (в Хьюстоне, штат Техас, и Бостоне, штат Массачусетс), в которых Tregs будут взяты у участников, увеличены или расширены за пределы тела, а затем повторно введены обратно тем участникам, от которых были получены Tregs.
Это исследование состоит из двух частей и из-за пандемии две группы [Группа 1 и Группа 2]:
- Первый период представляет собой 6-месячную, рандомизированную, плацебо-контролируемую часть исследования для изучения биологической активности, безопасности и переносимости ежемесячных расширенных Treg, вводимых внутривенно (в/в), ИЛИ плацебо (физиологический раствор), вводимого внутривенно плюс подкожно низкие дозы. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) ИЛИ подкожные инъекции плацебо (физиологический раствор) у 12 взрослых с БАС. IL2 помогает регулировать лейкоциты иммунной системы. [Только для группы 1.]
- Второй период представляет собой 6-месячную OPEN-LABEL часть исследования (без плацебо), в которой все участники получат свои собственные размноженные Treg-клетки, вводимые внутривенно в сочетании с подкожными низкими дозами IL-2 по следующему графику: однократная доза Treg-клетки дважды (один раз в месяц с тремя инъекциями IL2 в неделю); с последующим удвоением дозы клеток Treg дважды (один раз в месяц с тремя инъекциями IL2 в неделю); с последующим тройным введением Treg-клеток дважды (одну в месяц с тремя инъекциями IL2 в неделю); с последующим визитом для наблюдения в целях безопасности через 1 месяц после получения последней тройной дозы Tregs и последней серии инъекций IL-2 три раза в неделю. [Группа 1 и группа 2.]
Группы:
ГРУППА 1 пройдет двойную слепую часть исследования (получение инфузий Treg и инъекций IL2 ИЛИ инфузии физиологического раствора и инъекции физиологического раствора) в течение шести месяцев и открытую часть исследования (получение инъекций Treg и инъекций IL2) в течение шести месяцев.
ГРУППА 2 будет получать только открытые препараты (инфузии Tregs и инъекции IL2) в течение шести месяцев.
В этом исследовании изучается, будет ли увеличение количества и функции Treg замедлять прогрессирование заболевания.
В первом исследовании Tregs мы завершили одноцентровое открытое исследование фазы I Tregs у людей с БАС. Tregs увеличивались вне тела и возвращались обратно к отдельным владельцам Treg в многократных дозах каждые 2–4 недели. Это раннее исследование показало, что у небольшой группы пациентов лечение аутологичными Treg может быть эффективным в замедлении прогрессирования БАС.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
12
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
- Massachusetts General Hospital Neurological Clinical Research Institute
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- БАС, соответствующий критериям Эль-Эскориала для возможного, вероятного, подтвержденного лабораторией вероятного или определенного БАС.
- Минимум 18 лет.
- Предоставлено информированное согласие и разрешено использование защищенной медицинской информации (PHI) в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности пациентов.
- Способен соблюдать все процедуры исследования, включая процедуру доставки исследуемого препарата, по мнению Исследователя.
- На стабильном режиме приема рилузола не менее 30 дней на момент скрининга. Если не на riluzole во время начала исследования, готов воздержаться от начала агента на время исследования.
- Пациенты, принимающие эдаравон, желают воздержаться от приема эдаравона в тот же день, когда они получат инфузию Tregs на время исследования. Если на момент включения в исследование эдаравон не применялся, желающие воздержаться от начала приема препарата на время исследования.
- Медицинская документация о снижении общего балла ALSFRS-R не менее чем на два балла за 90 дней до скрининга или не менее чем на четыре балла за 180 дней до скрининга.
- Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) ≥65% прогнозируемой емкости для возраста, роста и пола при скрининге.
- Пациент может и хочет пройти лейкаферез.
Критерий исключения:
Наличие любого из следующих клинических состояний, которые могут помешать безопасному проведению исследования, по мнению исследователя:
- Нестабильные неврологические, сердечно-сосудистые, цереброваскулярные, легочные, почечные, печеночные, эндокринные или гематологические заболевания; активное злокачественное новообразование или инфекционное заболевание; или другое медицинское заболевание.
- Нестабильное психическое заболевание, определяемое как психоз (галлюцинации или бред), нестабильная большая депрессия или злоупотребление психоактивными веществами в течение 180 дней до скрининга.
- Персистирующая астма, наличие в анамнезе острых системных реакций с участием иммуноглобулина Е (IgE)-зависимых механизмов, ангионевротический отек в анамнезе или анафилактические реакции на какие-либо лекарства в анамнезе.
- Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) при скрининге.
- Креатинин сыворотки выше 1,8 мг/дл или клиренс креатинина менее 40 мл/мин при скрининге.
- Наличие в анамнезе или положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С или вирус гепатита В (т. е. положительный результат как на поверхностный антиген гепатита В, так и на ядерное антитело гепатита В) при скрининге.
- Трахеостомия.
- Женщинам, кормящим грудью, беременным, планирующим забеременеть во время исследования или не желающим использовать эффективные методы контрацепции на время исследования и в течение 90 дней после лечения.
- Если мужчина детородного возраста не желает использовать эффективные средства контрацепции на время исследования и в течение 90 дней после лечения.
- Участие в любом другом интервенционном исследовании.
- Лечение другим исследуемым лекарственным средством, биологическим агентом или устройством в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения после скрининга, в зависимости от того, что дольше. Участие пациента в обсервационном/неинтервенционном клиническом исследовании должно обсуждаться с медицинским монитором.
- Предыдущее лечение генной или клеточной терапией БАС.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Внутривенная инфузия клеток Treg + инъекции интерлейкина-2
В течение первых шести месяцев: Т-регуляторные клетки, взятые у участника, будут увеличены в количестве вне тела в лаборатории, а затем возвращены тому же участнику посредством внутривенных (IV) вливаний один раз в месяц.
Участник также будет принимать инъекции интерлейкина-2 (IL2) три раза в неделю.
|
В течение первых 6 месяцев исследования: Т-регуляторные клетки, взятые у пациента, увеличенные в количестве в лаборатории и возвращенные через ежемесячные внутривенные (в/в) инфузии обратно тому же пациенту + 3 раза в неделю подкожные инъекции интерлейкина-2
Другие имена:
В течение вторых 6 месяцев исследования: все участники получат Т-регуляторные клетки, взятые у пациента, число которых было увеличено в лаборатории, и возвращены посредством ежемесячных внутривенных (в/в) вливаний тому же пациенту (владельцу клеток Treg). ) + 3 раза в неделю подкожные инъекции Интерлейкина-2.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Внутривенная инфузия с плацебо + соответствующие инъекции плацебо
В течение первых шести месяцев: участники будут получать соответствующие плацебо или неактивные внутривенные (IV) инфузии один раз в месяц.
Участник также будет принимать соответствующую инъекцию неактивного плацебо три раза в неделю.
|
В течение первых 6 месяцев исследования: ежемесячные инфузии плацебо + 3 раза в неделю подкожные инъекции плацебо.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: 2-е 6-месячное открытое исследование: инфузии Treg + инъекции IL-2
В течение второго полугодия: Все участники получат свои собственные расширенные/увеличенные в количестве Treg-клетки путем ежемесячной инфузии плюс 3 раза в неделю подкожных инъекций IL-2.
|
В течение первых 6 месяцев исследования: Т-регуляторные клетки, взятые у пациента, увеличенные в количестве в лаборатории и возвращенные через ежемесячные внутривенные (в/в) инфузии обратно тому же пациенту + 3 раза в неделю подкожные инъекции интерлейкина-2
Другие имена:
В течение вторых 6 месяцев исследования: все участники получат Т-регуляторные клетки, взятые у пациента, число которых было увеличено в лаборатории, и возвращены посредством ежемесячных внутривенных (в/в) вливаний тому же пациенту (владельцу клеток Treg). ) + 3 раза в неделю подкожные инъекции Интерлейкина-2.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение супрессорной функции Treg в крови от исходного уровня до 24-й недели.
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 неделя.
|
Изменение супрессивной функции Treg при пролиферации Т-эффекторных клеток, измеренное в процентах на исходном уровне по сравнению с 24-й неделей.
|
Исходный уровень и 24 неделя.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение числа Treg в крови от исходного уровня до 24-й недели.
Временное ограничение: Исходный уровень и 24 неделя
|
Изменение числа Treg в крови на исходном уровне по сравнению с 24-й неделей; измеряется в % от общего числа клеток CD4+.
|
Исходный уровень и 24 неделя
|
|
Переносимость инфузий Treg в течение 6 месяцев лечения
Временное ограничение: Исходный уровень до 24 недели.
|
Определяется как процент участников, завершивших 6-месячное РКИ.
|
Исходный уровень до 24 недели.
|
|
Переносимость возрастающих доз Tregs в течение 6 месяцев лечения
Временное ограничение: Исходный уровень до 24 недели.
|
Определяется как процент участников, которые завершили прием возрастающих доз Tregs.
|
Исходный уровень до 24 недели.
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Stanley H. Appel, MD, The Methodist Hospital Research Institute
- Главный следователь: Jason R. Thonhoff, MD, PhD, The Methodist Hospital Research Institute
- Главный следователь: James D. Berry, MD, MPH, Massachusetts General Hospital
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat Immunol. 2005 Apr;6(4):345-52. doi: 10.1038/ni1178.
- Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J Exp Med. 2004 Apr 5;199(7):971-9. doi: 10.1084/jem.20031579.
- Dejaco C, Duftner C, Grubeck-Loebenstein B, Schirmer M. Imbalance of regulatory T cells in human autoimmune diseases. Immunology. 2006 Mar;117(3):289-300. doi: 10.1111/j.1365-2567.2005.02317.x.
- Beers DR, Henkel JS, Zhao W, Wang J, Huang A, Wen S, Liao B, Appel SH. Endogenous regulatory T lymphocytes ameliorate amyotrophic lateral sclerosis in mice and correlate with disease progression in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2011 May;134(Pt 5):1293-314. doi: 10.1093/brain/awr074.
- Zhao W, Beers DR, Liao B, Henkel JS, Appel SH. Regulatory T lymphocytes from ALS mice suppress microglia and effector T lymphocytes through different cytokine-mediated mechanisms. Neurobiol Dis. 2012 Dec;48(3):418-28. doi: 10.1016/j.nbd.2012.07.008. Epub 2012 Jul 17.
- Henkel JS, Beers DR, Wen S, Rivera AL, Toennis KM, Appel JE, Zhao W, Moore DH, Powell SZ, Appel SH. Regulatory T-lymphocytes mediate amyotrophic lateral sclerosis progression and survival. EMBO Mol Med. 2013 Jan;5(1):64-79. doi: 10.1002/emmm.201201544. Epub 2012 Nov 9. Erratum In: EMBO Mol Med. 2013 Feb;5(2):326.
- Beers DR, Zhao W, Wang J, Zhang X, Wen S, Neal D, Thonhoff JR, Alsuliman AS, Shpall EJ, Rezvani K, Appel SH. ALS patients' regulatory T lymphocytes are dysfunctional, and correlate with disease progression rate and severity. JCI Insight. 2017 Mar 9;2(5):e89530. doi: 10.1172/jci.insight.89530.
- Alsuliman A, Appel SH, Beers DR, Basar R, Shaim H, Kaur I, Zulovich J, Yvon E, Muftuoglu M, Imahashi N, Kondo K, Liu E, Shpall EJ, Rezvani K. A robust, good manufacturing practice-compliant, clinical-scale procedure to generate regulatory T cells from patients with amyotrophic lateral sclerosis for adoptive cell therapy. Cytotherapy. 2016 Oct;18(10):1312-24. doi: 10.1016/j.jcyt.2016.06.012. Epub 2016 Aug 3.
- Thonhoff JR, Beers DR, Zhao W, Pleitez M, Simpson EP, Berry JD, Cudkowicz ME, Appel SH. Expanded autologous regulatory T-lymphocyte infusions in ALS: A phase I, first-in-human study. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018 May 18;5(4):e465. doi: 10.1212/NXI.0000000000000465. eCollection 2018 Jul.
- Thonhoff JR, Berry JD, Macklin EA, Beers DR, Mendoza PA, Zhao W, Thome AD, Triolo F, Moon JJ, Paganoni S, Cudkowicz M, Appel SH. Combined Regulatory T-Lymphocyte and IL-2 Treatment Is Safe, Tolerable, and Biologically Active for 1 Year in Persons With Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022 Aug 29;9(6):e200019. doi: 10.1212/NXI.0000000000200019. Print 2022 Nov.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
7 августа 2019 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
31 мая 2022 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
31 августа 2022 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
12 августа 2019 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
12 августа 2019 г.
Первый опубликованный (Действительный)
14 августа 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
6 октября 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
29 сентября 2021 г.
Последняя проверка
1 сентября 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Метаболические заболевания
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Нервно-мышечные заболевания
- Нейродегенеративные заболевания
- Заболевания спинного мозга
- TDP-43 Протеинопатии
- Недостатки протеостаза
- Склероз
- Болезнь двигательных нейронов
- Боковой амиотрофический склероз
- Физиологические эффекты лекарств
- Противоинфекционные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Противовирусные агенты
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Анальгетики
- Агенты сенсорной системы
- Анальгетики, ненаркотические
- Противоопухолевые агенты
- Альдеслейкин
- Интерлейкин-2
Другие идентификационные номера исследования
- Pro00022167
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Описание плана IPD
Обезличенные данные могут быть переданы с запросами, направленными клиническим исследователям.
Сроки обмена IPD
В конце исследования с помощью плана управления данными в течение продолжительности исследований Treg.
Критерии совместного доступа к IPD
Запрос к ИП.
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- Протокол исследования
- План статистического анализа (SAP)
- Форма информированного согласия (ICF)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .