Инфильтрирующие костный мозг лимфоциты - немелкоклеточный рак легкого (MILs™ - НМРЛ) отдельно или в комбинации с ниволумабом с тадалафилом или без него при местно-распространенном и нерезектабельном или метастатическом НМРЛ

Критерии включения:

1. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
2. Местно-распространенный и нерезектабельный или метастатический НМРЛ.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный плоскоклеточный или неплоскоклеточный НМРЛ.
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1
5. Готовность пройти аспирацию костного мозга (BMA).

6. Не более одной схемы лечения после схемы лечения, содержащей антитело против PD-1, до забора BMA.

   а. У субъектов может быть собрана BMA во время лечения по схеме, содержащей антитело против PD-1, или во время лечения по схеме сразу после схемы лечения, содержащей антитело против PD-1.

7. BMA можно собирать во время лечения по схеме, содержащей антитело против PD-1, или во время лечения по схеме сразу после схемы лечения, содержащей антитело против PD-1. Однако субъекты должны иметь рентгенографические доказательства прогрессирования заболевания до лимфодеплеции.
8. Прошло ≥ 21 дня с момента последнего лечения цитотоксической химиотерапией до забора BMA.
9. Предшествующее лечение соответствующей таргетной терапией, если у субъекта были известные перегруппировки EGFR/ALK/ROS1.
10. Готовность предоставить свежую биопсию опухоли в период скрининга или фиксированную формалином и залитую парафином ткань, собранную во время последнего рецидива. Примечание. Можно рассматривать архивную ткань независимо от даты биопсии.
11. Адекватная функция почек, печени и костного мозга определяется как общий билирубин </= 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3,0 x ВГН с прямым билирубином </= 1,5 x ВГН). Аминотрансфераза (АСТ) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) </= 3,0 X ВГН (допускаются субъекты с поражением печени </= 5,0 X ВГН). Креатинин сыворотки </= 1,5 x ВГН; если креатинин сыворотки составляет от 1,5 до 2,0 × ВГН, то клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный) должен быть ≥ 40 мл/мин. Лимфоцит >/= 0,7 x 10^9/л. ANC >/= 1,5 x 10^9/л. Тромбоциты >/= 100 × 10^9/л. WBC>/= 2,0 × 10 ^ 9 / л. Гемоглобин > 9,0 г/дл.
12. Женщины детородного возраста и мужчины-субъекты (даже если они были хирургически стерилизованы или перенесли вазэктомию) и их партнеры должны согласиться воздерживаться или использовать эффективную форму контроля над рождаемостью во время исследования в течение как минимум 6 месяцев после введения последней дозы лимфодеплеции или в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы ниволумаба для женщин и 7 месяцев для мужчин, в зависимости от того, что дольше. Кроме того, в этот период мужчинам нельзя сдавать сперму.
13. Способен предоставить и предоставил подписанную МКФ, которая включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в настоящем протоколе.

Критерий исключения:

1. Недостаточная активация/размножение Т-клеток или другие проблемы с препаратом MILs™ субъекта для НМРЛ, которые запрещают введение.
2. Серьезная хирургическая процедура в течение 7 дней после первой дозы лимфодеплеционного лечения.
3. Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет с даты сбора BMA, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
4. Субъекты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг, требующие лечения стероидами или противосудорожными препаратами в течение 28 дней до BMA, исключаются. Тем не менее, допускаются участники с метастазами в головной мозг, которые ранее лечились и стабильны при последующем сканировании (сканировании), и допускаются субъекты с нелечеными возможными метастазами в головной мозг, которые являются новыми на момент скрининга и имеют размер < 1 см и бессимптомны. Субъекты с бессимптомным нелеченым заболеванием ЦНС могут пройти BMA до лечения такого заболевания.
5. Инфекция, требующая лечения внутривенными антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами в течение 7 дней до BMA.
6. Наличие аутоиммунного заболевания, требующего активного системного лечения.
7. Клинически значимое, неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, включая застойную сердечную недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение предшествующих 6 месяцев до забора BMA.
8. Известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вирусного гепатита.
9. Введение поддерживающего фактора роста нейтрофилов в течение 14 дней до BMA.
10. Использование системных кортикостероидов (глюкокортикоидов) более одного дня в течение 28 дней до BMA.
11. Запланированное использование системных кортикостероидов (глюкокортикоидов) в течение более одного дня в течение 28 дней до введения MILs™ — NSCLC.
12. Предварительное облучение обеих сторон таза. Предварительное облучение одной стороны таза разрешено до тех пор, пока другая сторона таза.
13. Субъекты с опасной для жизни токсичностью в анамнезе, связанной с предшествующей иммунотерапией, за исключением тех, которые вряд ли повторятся при стандартных контрмерах.
14. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней после запланированного дня 0.
15. История аллергии или гиперчувствительности к MILs™-NSCLC, циклофосфамиду, флударабину, ниволумабу, тадалафилу или их компонентам.
16. Беременные или кормящие самки.
17. Предыдущее или текущее клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, физические данные или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность субъекта или ухудшить оценку результатов исследования.
18. Нежелание или неспособность соблюдать протокол.