Markinfiltrierende Lymphozyten – Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (MILs™ – NSCLC) allein oder in Kombination mit Nivolumab mit oder ohne Tadalafil bei lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
2. Lokal fortgeschrittenes und inoperables oder metastasiertes NSCLC.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, entweder squamöses oder nicht squamöses NSCLC.
4. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
5. Bereitschaft zur Knochenmarkpunktion (BMA).

6. Nicht mehr als ein Behandlungsschema nach einem Anti-PD-1-Antikörper enthaltenden Behandlungsschema vor der BMA-Entnahme.

   a. Bei Probanden kann BMA gesammelt werden, während sie sich einem Behandlungsschema mit Anti-PD-1-Antikörpern unterziehen oder während sie sich einem Behandlungsschema unterziehen, das unmittelbar auf ein Behandlungsschema folgt, das Anti-PD-1-Antikörper enthält.

7. BMA kann während einer Anti-PD-1-Antikörper enthaltenden Behandlungskur oder während einer Behandlung unmittelbar nach einer Anti-PD-1-Antikörper enthaltenden Behandlungskur gesammelt werden. Die Probanden müssen jedoch vor der Lymphodepletion röntgenologische Beweise für das Fortschreiten der Krankheit haben.
8. ≥ 21 Tage sind seit der letzten zytotoxischen Chemotherapiebehandlung vor der Entnahme des BMA vergangen.
9. Vorherige Behandlung mit der geeigneten zielgerichteten Therapie, wenn das Subjekt bekannte EGFR/ALK/ROS1-Umlagerungen hat.
10. Bereitschaft, während des Screeningzeitraums eine frische Tumorbiopsie oder formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Gewebe bereitzustellen, das zum Zeitpunkt des letzten Rückfalls gesammelt wurde. Hinweis: Archivgewebe kann unabhängig vom Biopsiedatum in Betracht gezogen werden.
11. Angemessene Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion, definiert als Gesamtbilirubin </= 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin </= 1,5 x ULN). Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT) </= 3,0 x ULN (Patienten mit Leberbeteiligung sind erlaubt </= 5,0 x ULN). Serumkreatinin </= 1,5 x ULN; Wenn das Serumkreatinin 1,5 bis 2,0 × ULN beträgt, muss die Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen) ≥ 40 ml/min sein. Lymphozyten >/= 0,7 x 10^9/L. ANC >/= 1,5 x 10^9/l. Blutplättchen >/= 100 × 10^9/l. Leukozyten >/= 2,0 × 10^9/L. Hämoglobin > 9,0 g/dl.
12. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden (auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden oder eine Vasektomie hatten) und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie für mindestens 6 Monate nach der Verabreichung der letzten Dosis auf eine wirksame Form der Empfängnisverhütung zu verzichten oder eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden Lymphdepletion oder für mindestens 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis bei Frauen und 7 Monate bei Männern, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Außerdem dürfen männliche Probanden während dieser Zeit kein Sperma spenden.
13. Kann eine unterzeichnete ICF abgeben und hat diese vorgelegt, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet.

Ausschlusskriterien:

1. Unzureichende Aktivierung/Expansion von T-Zellen oder andere Probleme mit dem MILs™ - NSCLC-Produkt des Probanden, die eine Verabreichung verbieten würden.
2. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Lymphdepletionsbehandlung.
3. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre ab dem Datum der BMA-Sammlung aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
4. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen, die innerhalb von 28 Tagen vor der BMA eine Behandlung mit Steroiden oder Medikamenten gegen Krampfanfälle benötigen, sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und bei nachfolgenden Scans stabil sind, sind jedoch zulässig, und Personen mit unbehandelten möglichen Hirnmetastasen, die zum Zeitpunkt des Screenings neu und < 1 cm groß und asymptomatisch sind, sind zulässig. Personen mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können sich vor der Behandlung einer solchen Erkrankung einer BMA unterziehen.
5. Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Mitteln innerhalb von 7 Tagen vor der BMA erfordert.
6. Vorhandensein einer Autoimmunerkrankung, die eine aktive systemische Behandlung erfordert.
7. Klinisch signifikante, unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor der BMA-Entnahme.
8. Bekannte Diagnose des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Virushepatitis.
9. Verabreichung von Neutrophilen-Wachstumsfaktor-Unterstützung innerhalb von 14 Tagen vor der BMA.
10. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (Glukokortikoiden) für mehr als einen Tag innerhalb von 28 Tagen vor der BMA.
11. Geplante Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (Glukokortikoiden) für mehr als einen Tag innerhalb von 28 Tagen vor der MILs™ - NSCLC-Verabreichung.
12. Vorherige Bestrahlung beider Seiten des Beckens. Eine vorherige Bestrahlung einer Beckenseite ist zulässig, solange die andere Beckenseite.
13. Personen mit lebensbedrohlicher Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie, mit Ausnahme derjenigen, die bei Standard-Gegenmaßnahmen wahrscheinlich nicht erneut auftreten.
14. Erhalt des attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Tag 0.
15. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen MILs™-NSCLC, Cyclophosphamid, Fludarabin, Nivolumab, Tadalafil oder deren Bestandteile.
16. Schwangere oder stillende Frauen.
17. Frühere oder anhaltende klinisch signifikante Krankheit, medizinischer Zustand, chirurgische Vorgeschichte, körperlicher Befund oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
18. Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten.