Linfociti infiltranti il ​​midollo - Carcinoma polmonare non a piccole cellule (MIL™ - NSCLC) da soli o in combinazione con nivolumab con o senza tadalafil nel NSCLC localmente avanzato e non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
2. NSCLC localmente avanzato e non resecabile o metastatico.
3. NSCLC istologicamente o citologicamente confermato, sia squamoso che non squamoso.
4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
5. Disponibilità a sottoporsi ad aspirazione del midollo osseo (BMA).

6. Non più di un regime di trattamento dopo un regime di trattamento contenente anticorpi anti-PD-1 prima della raccolta di BMA.

   un. I soggetti possono avere BMA raccolto durante un regime di trattamento contenente anticorpi anti-PD-1 o durante un regime di trattamento immediatamente successivo a un regime di trattamento contenente anticorpi anti-PD-1.

7. La BMA può essere raccolta durante un regime di trattamento contenente anticorpi anti-PD-1 o durante un regime di trattamento immediatamente successivo a un regime di trattamento contenente anticorpi anti-PD-1. Tuttavia, i soggetti devono avere evidenza radiografica della progressione della malattia prima della linfodeplezione.
8. Sono trascorsi ≥ 21 giorni dall'ultimo trattamento chemioterapico citotossico prima della raccolta del BMA.
9. Trattamento precedente con la terapia mirata appropriata se il soggetto ha riarrangiamenti noti di EGFR/ALK/ROS1.
10. Disponibilità a fornire una nuova biopsia del tumore durante il periodo di screening o tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina raccolto al momento della recidiva più recente. Nota: può essere preso in considerazione il tessuto d'archivio indipendentemente dalla data della biopsia.
11. Adeguata funzionalità renale, epatica e del midollo osseo definita come bilirubina totale </= 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta </= 1,5 x ULN). Aminotransferasi (AST) / alanina aminotransferasi (ALT) </= 3,0 X ULN (saranno ammessi soggetti con coinvolgimento epatico </= 5,0 X ULN). Creatinina sierica </= 1,5 x ULN; se la creatinina sierica è compresa tra 1,5 e 2,0 × ULN, allora la clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) deve essere ≥ 40 mL/min. Linfociti >/= 0,7 x 10^9/L. ANC >/= 1,5 x 10^9/L. Piastrine >/= 100 × 10^9/L. globuli bianchi >/= 2,0 × 10^9/L. Emoglobina > 9,0 g/dL.
12. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile (anche se sterilizzati chirurgicamente o sottoposti a vasectomia) e i loro partner devono accettare di astenersi o di utilizzare una forma efficace di controllo delle nascite durante lo studio per almeno 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di linfodeplezione o per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab per le femmine e 7 mesi per i maschi, qualunque sia il più lungo. Inoltre, i soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante questo periodo.
13. In grado di fornire e ha fornito un ICF firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Attivazione/espansione insufficiente delle cellule T o altri problemi con il prodotto MILs™ - NSCLC del soggetto che ne impedirebbero la somministrazione.
2. Intervento chirurgico maggiore entro 7 giorni dalla prima dose di trattamento di linfodeplezione.
3. Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti dalla data di raccolta del BMA, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
4. Sono esclusi i soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate che richiedono un trattamento con steroidi o farmaci antiepilettici entro 28 giorni prima della BMA. Tuttavia, sono ammessi i partecipanti con metastasi cerebrali che sono state trattate in precedenza e sono stabili alle scansioni successive e sono ammessi soggetti con possibili metastasi cerebrali non trattate che sono nuove al momento dello screening e sono < 1 cm e asintomatiche sono ammessi. I soggetti con malattia del SNC non trattata asintomatica possono essere sottoposti a BMA prima del trattamento di tale malattia.
5. Infezione che richiede trattamento con antibiotici per via endovenosa, agenti antimicotici o antivirali entro 7 giorni prima della BMA.
6. Presenza di una malattia autoimmune che richiede un trattamento sistemico attivo.
7. - Malattie cardiovascolari clinicamente significative e non controllate, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association, infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti la raccolta di BMA.
8. Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite virale attiva.
9. Somministrazione del supporto del fattore di crescita dei neutrofili entro 14 giorni prima della BMA.
10. Uso di corticosteroidi sistemici (glucocorticoidi) per più di un giorno entro 28 giorni prima della BMA.
11. Uso pianificato di corticosteroidi sistemici (glucocorticoidi) per più di un giorno entro 28 giorni prima della somministrazione di MILs™ - NSCLC.
12. Precedenti radiazioni su entrambi i lati del bacino. È consentita una precedente radioterapia su un lato del bacino purché sull'altro lato del bacino.
13. Soggetti con anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria, ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con le contromisure standard.
14. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni dal giorno 0 pianificato.
15. Storia di allergia o ipersensibilità a MILs™-NSCLC, ciclofosfamide, fludarabina, nivolumab, tadalafil o loro componenti.
16. Donne in gravidanza o in allattamento.
17. Malattia clinicamente significativa precedente o in corso, condizione medica, anamnesi chirurgica, riscontro fisico o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del soggetto o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
18. Riluttante o incapace di rispettare il protocollo.