Linfocitos infiltrantes de médula ósea - Cáncer de pulmón de células no pequeñas (MILs™ - NSCLC) solos o en combinación con nivolumab con o sin tadalafilo en NSCLC localmente avanzado e irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
2. NSCLC localmente avanzado e irresecable o metastásico.
3. CPCNP escamoso o no escamoso confirmado histológica o citológicamente.
4. Enfermedad medible según RECIST 1.1
5. Voluntad de someterse a una aspiración de médula ósea (BMA).

6. No más de un régimen de tratamiento después de un régimen de tratamiento que contenga anticuerpos anti-PD-1 antes de la recolección de BMA.

   una. A los sujetos se les puede recolectar BMA mientras están en un régimen de tratamiento que contiene anticuerpos anti-PD-1 o mientras están en un régimen de tratamiento inmediatamente después de un régimen de tratamiento que contiene anticuerpos anti-PD-1.

7. El BMA se puede recolectar durante un régimen de tratamiento que contiene anticuerpos anti-PD-1 o durante un régimen de tratamiento inmediatamente después de un régimen de tratamiento que contiene anticuerpos anti-PD-1. Sin embargo, los sujetos deben tener evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad antes del agotamiento de los linfocitos.
8. Han transcurrido ≥ 21 días desde el último tratamiento de quimioterapia citotóxica antes de la recolección del BMA.
9. Tratamiento previo con la terapia dirigida adecuada si el sujeto tiene reordenamientos conocidos de EGFR/ALK/ROS1.
10. Voluntad de proporcionar una biopsia tumoral fresca durante el Período de selección o tejido incluido en parafina fijado con formalina recolectado en el momento de la recaída más reciente. Nota: Se puede considerar el tejido de archivo independientemente de la fecha de la biopsia.
11. Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada definida como bilirrubina total </= 1,5 x ULN (excepto sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa </= 1,5 x ULN). Aminotransferasa (AST) / Alanina Aminotransferasa (ALT) </= 3,0 X ULN (se permitirán sujetos con compromiso hepático </= 5,0 X ULN). Creatinina sérica </= 1,5 x LSN; si la creatinina sérica es de 1,5 a 2,0 × LSN, entonces el aclaramiento de creatinina (calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault o medido) debe ser ≥ 40 ml/min. Linfocito >/= 0,7 x 10^9/L. RAN >/= 1,5 x 10^9/L. Plaquetas >/= 100 × 10^9/L. GB >/= 2,0 × 10^9/L. Hemoglobina > 9,0 g/dl.
12. Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos (incluso si se esterilizaron quirúrgicamente o se sometieron a una vasectomía) y sus parejas deben aceptar abstenerse o utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio durante al menos 6 meses después de la administración de la última dosis de linfodepleción o durante al menos 5 meses después de la última dosis de nivolumab para mujeres y 7 meses para hombres, lo que sea más largo. Además, los sujetos masculinos no deben donar esperma durante este período.
13. Capaz de dar y ha proporcionado un ICF firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Activación/expansión insuficiente de las células T u otros problemas con el producto MILs™ - NSCLC del sujeto que prohibirían la administración.
2. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento de depleción de linfocitos.
3. Neoplasia maligna previa activa dentro de los 3 años anteriores a la fecha de recolección de BMA, excepto para los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
4. Se excluyen los sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas que requieren tratamiento con esteroides o medicamentos anticonvulsivos dentro de los 28 días anteriores a la BMA. Sin embargo, se permiten participantes con metástasis cerebrales que hayan sido tratadas previamente y se mantengan estables en exploraciones posteriores y sujetos con posibles metástasis cerebrales no tratadas que sean nuevas en el momento de la selección y tengan < 1 cm y sean asintomáticos. Los sujetos con enfermedad del SNC asintomática no tratada pueden someterse a BMA antes del tratamiento de dicha enfermedad.
5. Infección que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos, agentes antimicóticos o antivirales dentro de los 7 días previos a la BMA.
6. Presencia de una enfermedad autoinmune que requiera tratamiento sistémico activo.
7. Enfermedad cardiovascular no controlada clínicamente significativa, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association, infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos a la recolección de BMA.
8. Diagnóstico conocido de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis viral activa.
9. Administración de soporte de factor de crecimiento de neutrófilos dentro de los 14 días anteriores a la BMA.
10. Uso de corticosteroides sistémicos (glucocorticoides) durante más de un día dentro de los 28 días anteriores a la BMA.
11. Uso planificado de corticosteroides sistémicos (glucocorticoides) durante más de un día dentro de los 28 días anteriores a la administración de MILs™ - NSCLC.
12. Radiación previa a ambos lados de la pelvis. Se permite la radiación previa a un lado de la pelvis siempre que se haga al otro lado de la pelvis.
13. Sujetos con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la inmunoterapia previa, excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con las contramedidas estándar.
14. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días del día 0 planificado.
15. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a MILs™-NSCLC, ciclofosfamida, fludarabina, nivolumab, tadalafil o sus componentes.
16. Hembras gestantes o lactantes.
17. Enfermedad, afección médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos o anomalías de laboratorio previas o en curso clínicamente significativas que, en opinión del investigador, podrían afectar la seguridad del sujeto o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.
18. No querer o no poder cumplir con el protocolo.